Олапариб и высокодозная химиотерапия при лечении пациентов с рецидивирующими или рефрактерными лимфомами, перенесших трансплантацию стволовых клеток

Критерии включения:

• Пациенты с: A) диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL) с одним из следующих признаков: A.1) первично-рефрактерная (без CR до 1-й линии), A.2) рецидив высокого риска (CR1 < 6 месяцев (мес.) , вторичный Международный прогностический индекс [IPI]> 1, высокий уровень лактатдегидрогеназы [LDH]), A.3) рефрактерный рецидив: нет ответа на >= 1 спасательную линию и невозможность получения других новых спасательных терапий, таких как химерный антигенный рецептор T -клетки (CAR-T) своевременно или уже вышли из строя; B) Болезнь Ходжкина с одним из следующих признаков: B.1) первично-рефрактерная (отсутствие CR или прогрессирующее заболевание [PD] в течение 3 месяцев), B.2) рецидив высокого риска (CR1 < 1 года, экстранодальный рецидив, симптомы B), B.3) рефрактерный рецидив: отсутствие ответа на >= 1 линию спасения C) Т-неходжкинская лимфома (Т-НХЛ) с одним из следующих признаков: C.1) первично-рефрактерный (нет CR на 1-ю линию), C.2 ) рецидив высокого риска (в течение 6 мес), C.3) рефрактерный рецидив до >= 1 линии спасения. D) любая другая лимфома, которая является рефрактерной или рецидивирующей и не подходит для протоколов аутологичной трансплантации с более высоким приоритетом.
• Клиренс креатинина, оцененный по уравнению Кокрофта-Голта >= 51 мл/мин.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть = < 5 х ВГН.
• Общий билирубин = < 2 х ВГН или = < 3 х ВГН при болезни Жильбера).
• Объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и диффузионная способность моноксида углерода (DLCOc) >= 50% от ожидаемых).
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 40%, отсутствие неконтролируемых аритмий или симптоматического заболевания сердца.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 2.
• Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть >= 16 недель.
• Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней и в течение 72 часов после исследуемого лечения и подтвержденный до получения лечения в этом исследовании. Пациенты с положительными результатами будут исключены из исследования. Постменопауза определяется как: 1. аменорея в течение 1 года или более после прекращения экзогенного гормонального лечения. 2. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин до 50 лет. 3. радиационно-индуцированная овариэктомия с последней менструацией > 1 года назад. 4. Менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом > 1 года после последней менструации. 5. хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия). 6. Пациенты женского пола должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контроля над рождаемостью во время исследования и в течение не менее 1 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты мужского пола и их партнеры, сексуально активные и способные к деторождению, должны согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в комбинации в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов). для предупреждения беременности у партнерши.
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.
• Предварительный аферез >= 3 миллионов клеток CD34+/кг.
• Право на ASCT определяется вышеуказанными критериями включения.

Критерий исключения:

• Стойкая токсичность (> Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень 2), вызванная предыдущей противораковой терапией, за исключением алопеции.
• Предшествующее облучение всего головного мозга.
• Активный гепатит В, либо активный носитель (поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]+), либо виремический (вирус гепатита В [HBV] дезоксирибонуклеиновая кислота [ДНК] >/= 10 000 копий/мл или >= 2 000 МЕ/мл).
• Доказательства либо цирроза, либо фиброза печени 3-4 стадии у пациентов с хроническим гепатитом С или положительной серологией гепатита С.
• Активная инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков.
• Пациенты, о которых известно, что они являются серологически положительными на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель до исследуемого лечения.
• Беременность.
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), стадии 1, карциномы эндометрия 1 степени или других солидных опухолей.
• Электрокардиография в покое (ЭКГ) с правильным интервалом QT (QTc)> 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
• Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
• Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
• Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Неконтролируемое незлокачественное системное заболевание или активная неконтролируемая инфекция. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
• Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Кормящие женщины.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.