Olaparib y dosis altas de quimioterapia en el tratamiento de pacientes con linfomas en recaída o refractarios que se someten a un trasplante de células madre

Criterios de inclusión:

• Pacientes con: A) linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) con uno de los siguientes: A.1) refractario primario (sin RC a la 1ra línea), A.2) recaída de alto riesgo (CR1 < 6 meses (mes) , índice de pronóstico internacional [IPI] secundario >1, lactato deshidrogenasa [LDH] alta), A.3) recaída refractaria: sin respuesta a >= 1 línea de rescate y no elegible para recibir otras terapias de rescate novedosas, como el receptor de antígeno quimérico T -células (CAR-T) en el momento oportuno o ya han fallado estas; B) enfermedad de Hodgkin con uno de los siguientes: B.1) refractario primario (sin RC o enfermedad progresiva [PD] dentro de los 3 meses), B.2) recaída de alto riesgo (RC1 < 1 año, recaída extraganglionar, síntomas B), B.3) recidiva refractaria: sin respuesta a >= 1 línea de rescate C) linfoma no Hodgkin T (NHL-T) con uno de los siguientes: C.1) refractaria primaria (sin RC a la 1.ª línea), C.2 ) recaída de alto riesgo (dentro de los 6 meses), C.3) recaída refractaria a >= 1 línea de rescate. D) cualquier otro linfoma que sea refractario o recidivante y que no califique para protocolos de trasplante autólogo de mayor prioridad.
• Depuración de creatinina estimada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault de >= 51 ml/min.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser = < 5 x LSN.
• Bilirrubina total =< 2 x ULN o =< 3 x ULN si la enfermedad de Gilbert).
• Volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1), capacidad vital forzada (FVC) y capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCOc) >= 50 % de lo previsto).
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 40 %, sin arritmias no controladas ni cardiopatía sintomática.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) < 2.
• Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida >= 16 semanas.
• Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días y dentro de las 72 horas posteriores al tratamiento del estudio y confirmada antes de recibir el tratamiento en este estudio. Los pacientes con resultados positivos serán eliminados del estudio. Posmenopáusica se define como: 1. amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos. 2. Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años. 3. ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año. 4. menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación. 5. esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía). 6. Las pacientes deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante al menos 1 mes después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Los pacientes varones y sus parejas, que son sexualmente activos y en edad fértil, deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos en combinación, durante todo el período de tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. para prevenir el embarazo en una pareja.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
• Aféresis previa de >= 3 millones de células CD34+/Kg.
• La elegibilidad para ASCT está determinada por los criterios de inclusión anteriores.

Criterio de exclusión:

• Toxicidades persistentes (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 2) causadas por terapia previa contra el cáncer, excluyendo la alopecia.
• Irradiación previa de todo el cerebro.
• Hepatitis B activa, ya sea portadora activa (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] +) o virémica (virus de la hepatitis B [VHB] ácido desoxirribonucleico [ADN] >/= 10.000 copias/ml, o >= 2.000 UI/ml).
• Evidencia de cirrosis o fibrosis hepática en estadio 3-4 en pacientes con hepatitis C crónica o serología positiva para hepatitis C.
• Infección activa que requiere antibióticos parenterales.
• Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Pacientes que reciben quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
• El embarazo.
• Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma de endometrio de grado 1 u otros tumores sólidos.
• Electrocardiografía (ECG) en reposo con intervalo QT (QTc) correcto > 470 mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
• El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA).
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
• Enfermedad sistémica no maligna no controlada o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa en tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
• Mujeres lactantes.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto.