Olaparib i chemioterapia wysokodawkowa w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem poddawanym przeszczepowi komórek macierzystych

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z: A) rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL) z jednym z następujących: A.1) pierwotnie opornym na leczenie (brak CR do pierwszej linii), A.2) nawrotem wysokiego ryzyka (CR1 < 6 miesięcy (mies.)) , drugorzędowy Międzynarodowy Wskaźnik Prognostyczny [IPI] >1, wysoki poziom dehydrogenazy mleczanowej [LDH]), A.3) nawrót oporny na leczenie: brak odpowiedzi na >= 1 linię ratunkową i nie kwalifikuje się do otrzymywania innych nowatorskich terapii ratunkowych, takich jak chimeryczny receptor antygenu T -komórki (CAR-T) w odpowiednim czasie lub już je zawiodły; B) Hodgkina z jednym z następujących: B.1) pierwotna oporna na leczenie (brak CR lub progresji choroby [PD] w ciągu 3 miesięcy), B.2) nawrót wysokiego ryzyka (CR1 < 1 rok, nawrót pozawęzłowy, objawy B), B.3) nawrót oporny na leczenie: brak odpowiedzi na >= 1 linię ratunkową C) chłoniak nieziarniczy typu T (T-NHL) z jednym z następujących: C.1) pierwotna oporność (brak CR do pierwszej linii), C.2 ) nawrót wysokiego ryzyka (w ciągu 6 miesięcy), C.3) nawrót oporny na >= 1 linię ratunku. D) jakikolwiek inny chłoniak, który jest oporny na leczenie lub nawraca i który nie kwalifikuje się do protokołów przeszczepów autologicznych o wyższym priorytecie.
• Klirens kreatyniny oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta >= 51 ml/min.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że występują przerzuty do wątroby, w którym to przypadku muszą być = < 5 x GGN.
• bilirubina całkowita =< 2 x GGN lub =< 3 x GGN w przypadku choroby Gilberta).
• Natężona objętość wydechowa na sekundę (FEV1), natężona pojemność życiowa (FVC) i zdolność dyfuzyjna tlenku węgla (DLCOc) >= 50% wartości przewidywanej).
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 40%, brak niekontrolowanych zaburzeń rytmu i objawowej choroby serca.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2.
• Zapewnienie świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić >= 16 tygodni.
• Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni i w ciągu 72 godzin od leczenia badanego i potwierdzony przed otrzymaniem leczenia w tym badaniu. Pacjenci z pozytywnymi wynikami zostaną usunięci z badania. Okres pomenopauzalny definiuje się jako: 1. brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami. 2. stężenia hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50. roku życia. 3. wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu. 4. menopauza wywołana chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki. 5. sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia). 6. pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń podczas badania i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków).
• Pacjenci płci męskiej i ich partnerzy, którzy są aktywni seksualnie i mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków). zapobiegać ciąży u partnera.
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań.
• Wcześniejsza afereza >= 3 milionów komórek CD34+/kg.
• Kwalifikacja do ASCT zależy od powyższych kryteriów włączenia.

Kryteria wyłączenia:

• Utrzymująca się toksyczność (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
• Wcześniejsze napromienianie całego mózgu.
• Aktywne zapalenie wątroby typu B, albo aktywny nośnik (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] +) albo wiremia (kwas dezoksyrybonukleinowy [DNA] wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV] >/= 10 000 kopii/ml lub >= 2000 j.m./ml).
• Dowody na marskość wątroby lub zwłóknienie wątroby w stadium 3-4 u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub dodatnim wynikiem serologicznym zapalenia wątroby typu C.
• Aktywna infekcja wymagająca antybiotykoterapii pozajelitowej.
• Pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Ciąża.
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego in situ raka szyjki macicy, raka przewodowego in situ (DCIS), stadium 1, raka endometrium stopnia 1 lub innych guzów litych.
• Elektrokardiografia spoczynkowa (EKG) z prawidłowym odstępem QT (QTc) > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub zespół długiego QT w wywiadzie rodzinnym.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostrą białaczką szpikową (AML).
• Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
• Niekontrolowana niezłośliwa choroba ogólnoustrojowa lub aktywna, niekontrolowana infekcja. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą śródmiąższową obustronną chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT). skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Kobiety karmiące piersią.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.