Olaparibe e quimioterapia de alta dose no tratamento de pacientes com linfomas recidivantes ou refratários submetidos a transplante de células-tronco

Critério de inclusão:

• Pacientes com: A) linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) com um dos seguintes: A.1) refratário primário (sem CR até a 1ª linha), A.2) recidiva de alto risco (CR1 < 6 meses (mês) , secundário Índice Prognóstico Internacional [IPI] >1, alta lactato desidrogenase [LDH]), A.3) recidiva refratária: sem resposta a >= 1 linha de resgate e não elegível para receber outras novas terapias de resgate, como receptor de antígeno T quimérico -células (CAR-T) em tempo hábil ou já falharam; B) Hodgkin com um dos seguintes: B.1) refratário primário (sem RC ou doença progressiva [DP] em 3 meses), B.2) recidiva de alto risco (CR1 < 1 ano, recidiva extranodal, sintomas B), B.3) recidiva refratária: sem resposta a >= 1 linha de resgate C) linfoma T-non Hodgkin (T-NHL) com um dos seguintes: C.1) refratário primário (sem RC até a 1ª linha), C.2 ) recidiva de alto risco (dentro de 6 meses), C.3) recidiva refratária para >= 1 linha de resgate. D) qualquer outro linfoma refratário ou recidivado e que não se enquadre nos protocolos de transplante autólogo de maior prioridade.
• Depuração de creatinina estimada usando a equação de Cockcroft-Gault de >= 51 mL/min.
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) / alanina aminotransferase (ALT) (piruvato transaminase glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser = < 5 x LSN.
• Bilirrubina total =< 2 x LSN ou =< 3 x LSN se doença de Gilbert).
• Volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1), capacidade vital forçada (CVF) e capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCOc) >= 50% do previsto).
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= 40%, sem arritmias não controladas ou doença cardíaca sintomática.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2.
• Fornecimento de consentimento informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida >= 16 semanas.
• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias e dentro de 72 horas após o tratamento do estudo e confirmado antes de receber o tratamento neste estudo. Os pacientes com resultados positivos serão removidos do estudo. A pós-menopausa é definida como: 1. amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos. 2. níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos. 3. ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás. 4. Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação. 5. esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia). 6. as pacientes do sexo feminino devem concordar em usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 1 mês após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Pacientes do sexo masculino e seus parceiros, que são sexualmente ativos e com potencial para engravidar, devem concordar com o uso de duas formas altamente eficazes de contracepção em combinação, durante o período de tratamento do estudo e por 3 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo. para evitar a gravidez em um parceiro.
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
• Aférese prévia de >= 3 milhões de células CD34+/Kg.
• A elegibilidade para ASCT é determinada pelos critérios de inclusão acima.

Critério de exclusão:

• Toxicidades persistentes (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
• Irradiação anterior de todo o cérebro.
• Hepatite B ativa, portadora ativa (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] +) ou virêmica (vírus da hepatite B [HBV] ácido desoxirribonucléico [DNA] >/= 10.000 cópias/mL, ou >= 2.000 UI/mL).
• Evidência de cirrose ou fibrose hepática estágio 3-4 em pacientes com hepatite C crônica ou sorologia positiva para hepatite C.
• Infecção ativa que requer antibióticos parenterais.
• Pacientes sabidamente sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo.
• Gravidez.
• Outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente do colo do útero, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1 ou outros tumores sólidos.
• Eletrocardiograma (ECG) de repouso com intervalo QT correto (QTc) > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA).
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Doença sistêmica não maligna não controlada ou infecção ativa não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• Mulheres que amamentam.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.