Olaparib e chemioterapia ad alte dosi nel trattamento di pazienti con linfomi recidivanti o refrattari sottoposti a trapianto di cellule staminali

Criterio di inclusione:

• Pazienti con: A) linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) con uno dei seguenti: A.1) refrattario primario (nessuna CR alla 1a linea), A.2) recidiva ad alto rischio (CR1 < 6 mesi (mesi) , indice prognostico internazionale secondario [IPI] >1, alta lattato deidrogenasi [LDH]), A.3) recidiva refrattaria: nessuna risposta a >= 1 linea di salvataggio e non idoneo a ricevere altre nuove terapie di salvataggio, come il recettore chimerico dell'antigene T -cellule (CAR-T) in modo tempestivo o le hanno già guastate; B) Malattia di Hodgkin con uno dei seguenti: B.1) refrattario primario (nessuna CR o malattia progressiva [PD] entro 3 mesi), B.2) recidiva ad alto rischio (CR1 < 1 anno, recidiva extranodale, sintomi B), B.3) recidiva refrattaria: nessuna risposta a >= 1 linea di salvataggio C) linfoma T-non Hodgkin (T-NHL) con uno dei seguenti: C.1) refrattario primario (nessuna CR alla 1a linea), C.2 ) recidiva ad alto rischio (entro 6 mesi), C.3) recidiva refrattaria a >= 1 linea di salvataggio. D) qualsiasi altro linfoma refrattario o recidivato e che non si qualifica per i protocolli di trapianto autologo di priorità più alta.
• Clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault di >= 51 ml/min.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) / alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere = < 5 volte l'ULN.
• Bilirubina totale =< 2 x ULN o =< 3 x ULN se malattia di Gilbert).
• Volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1), capacità vitale forzata (FVC) e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCOc) >= 50% del predetto).
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 40%, nessuna aritmia incontrollata o malattia cardiaca sintomatica.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2.
• Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita >= 16 settimane.
• - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni ed entro 72 ore dal trattamento in studio e confermato prima di ricevere il trattamento in questo studio. I pazienti con risultati positivi verranno rimossi dallo studio. La postmenopausa è definita come: 1. amenorrea per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni. 2. livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale per le donne sotto i 50 anni. 3. ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa. 4. menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione. 5. sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia). 6. Le pazienti di sesso femminile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose del/i farmaco/i oggetto dello studio.
• I pazienti di sesso maschile e i loro partner, che sono sessualmente attivi e potenzialmente fertili, devono accettare l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione, per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio. per prevenire la gravidanza in un partner.
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
• Aferesi precedente di >= 3 milioni di cellule CD34+/Kg.
• L'idoneità per ASCT è determinata dai criteri di inclusione di cui sopra.

Criteri di esclusione:

• Tossicità persistenti (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
• Precedente irradiazione dell'intero cervello.
• Epatite B attiva, portatore attivo (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] +) o viremico (virus dell'epatite B [HBV] acido desossiribonucleico [DNA] >/= 10.000 copie/mL o >= 2.000 UI/mL).
• Evidenza di cirrosi o fibrosi epatica di stadio 3-4 in pazienti con epatite cronica C o sierologia positiva per epatite C.
• Infezione attiva che richiede antibiotici parenterali.
• Pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia sistemica (tranne che per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio.
• Gravidanza.
• Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma endometriale di grado 1 o altri tumori solidi.
• Elettrocardiografia a riposo (ECG) con intervallo QT corretto (QTc) > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
• Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML).
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Malattia sistemica non maligna non controllata o infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Donne che allattano.
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.