Осимертиниб в лечении участников с немелкоклеточным раком легкого с мутацией EGFR I-IIIA стадии перед операцией

Критерии включения:

• Мужчины и женщины >=18 лет
• Гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), выполненный по результатам биопсии, возникшей в течение последних 90 дней. Эта биопсия может быть отложена, если главный исследователь сочтет, что процедура представляет неприемлемый риск для безопасности пациента, и если у пациента ранее была проведена биопсия, показывающая немелкоклеточный рак легкого.
• Задокументированная активация мутации EGFR (делеция экзона 19, T790M или L858R) в образцах опухоли с помощью теста, утвержденного Клинической лабораторией Поправки к клинической лаборатории (CLIA)
• Пациенты, получавшие осимертиниб или другие ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) EGFR (включая эрлотиниб, афатиниб, гефитиниб и рокелитиниб), имеют право на участие, если они получали лечение не более 28 дней и если нет признаков побочных эффектов лечения 2 степени или выше. события, возможно связанные с лечением ИТК EGFR.
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)-компьютерная томография (КТ) за последние 60 дней, показывающая рентгенографический рак легкого от I до IIIa стадии (биопсия средостения разрешена, но не обязательна)
• Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) (или КТ при наличии противопоказаний к МРТ) в течение последних 60 дней без признаков метастатического заболевания
• Документация о том, что пациент является кандидатом на хирургическую резекцию рака легких хирургом, сертифицированным Американским советом торакальной хирургии.
• Пациент должен иметь размер опухоли >=1 сантиметра (см) в наибольшем диаметре.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности (PS) 0-1
• Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и 2-й степени невропатии, связанной с предшествующей терапией платиной, разрешена.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Билирубин = < 1,5 x ULN (пациенты с документально подтвержденным синдромом Жильбера и конъюгированным билирубином в пределах нормы могут быть допущены к исследованию; в этом случае будет документально подтверждено, что пациент подходит на основании уровней конъюгированного билирубина)
• Калий и магний в пределах нормы, пациенты могут получать добавки для удовлетворения этого требования.
• Лейкоциты > 3000/мкл (мкл)
• Гемоглобин >= 9 г/дл, без переливаний крови в течение 28 дней до включения в исследование
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
• Тромбоциты > 100 000/мкл
• Клиренс креатинина (CrCl) > 50 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке (SCr) > 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Способность проглатывать пероральные препараты

• Женщины детородного возраста (WoCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 3 дней до приема первой дозы исследуемого препарата и согласиться использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы осимертиниба.

  • Женщины детородного возраста (WoCBP): женщины в период между менархе и менопаузой, которые не подвергались постоянной или хирургической стерилизации и способны к деторождению.

  • Женщины НЕ детородного возраста: женщины, подвергшиеся постоянной или хирургической стерилизации, или женщины в постменопаузе.

    • Постоянная стерилизация включает гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию и/или двустороннюю сальпингэктомию, но исключает двустороннюю окклюзию маточных труб; непроходимость маточных труб считается высокоэффективным методом контрацепции, но не исключает полностью возможность беременности; (термин окклюзия относится как к методам окклюзии, так и к лигированию, которые физически не удаляют яйцеводы)
  • Женщин, перенесших окклюзию маточных труб, в исследованиях следует вести так же, как если бы они имели WoCBP (например, пройти тест на беременность и т. д., как того требует протокол исследования)

  • Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины; применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины в возрасте до 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и с уровнями лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне.
    • Женщины старше 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.

  • Приемлемые методы контрацепции:

    • Полное половое воздержание (воздержание должно быть в течение всего периода исследования и периода наблюдения)
    • Половой партнер, подвергшийся вазэктомии, плюс мужской презерватив (с заверением участника, что партнер получил подтверждение азооспермии после вазэктомии)
    • Непроходимость маточных труб плюс мужской презерватив
    • Внутриматочная спираль - при условии, что спирали имеют медную окантовку, а также мужской презерватив.
    • Внутриматочная система (ВМС) левоноргестрел ВМС (например, Мирена) плюс мужской презерватив
    • Инъекции медроксипрогестерона (Депо-Провера) плюс мужской презерватив
    • Имплантаты этоногестрела (например, Импланон, Норплан) плюс мужской презерватив
    • Нормальные и низкие дозы комбинированных оральных контрацептивов плюс мужской презерватив
    • Трансдермальная система норелгестромин/этинилэстрадиол плюс мужской презерватив
    • Интравагинальное устройство (например, этинилэстрадиол и этоногестрел) плюс мужской презерватив
    • Cerazette (дезогестрел) плюс мужской презерватив (Cerazette в настоящее время является единственной высокоэффективной таблеткой на основе прогестерона)

  • Недопустимые методы контрацепции Следующие методы считаются не очень эффективными и, следовательно, неприемлемыми методами контрацепции:

    • Трехфазные комбинированные оральные контрацептивы
    • Все таблетки, содержащие только прогестерон, кроме Cerazette.
    • Все барьерные методы, если их предполагается использовать отдельно
    • Внутриматочные спирали, не содержащие медь
    • Методы осведомленности о фертильности
    • прерванный половой акт
• Мужчины с партнершей детородного возраста должны были пройти вазэктомию в анамнезе и согласиться на использование эффективных методов контрацепции, как описано в полном протоколе, по крайней мере за 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата, во время исследования и в течение 90 дней. после последней дозы осимертиниба

Критерий исключения:

• Лептоменингиальный карциноматоз или другие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС)
• Стадия IIIB или отдаленные метастазы (включая злокачественный плевральный выпот), выявленные при ПЭТ-КТ или биопсии (аномалии ПЭТ, отрицательные на наличие злокачественных новообразований при биопсии, будут рассматриваться в индивидуальном порядке).
• Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания легких, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
• Пациенты, о которых известно, что они являются серологически положительными на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Активное второе злокачественное новообразование, т. е. пациент, о котором известно, что у него присутствует потенциально смертельный рак, от которого он/она может (но не обязательно) в настоящее время получать лечение; пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, которые были полностью вылечены, без признаков этого рака в настоящее время, могут быть включены в исследование при условии, что вся химиотерапия предшествующего злокачественного новообразования была завершена > 12 месяцев назад и/или трансплантация костного мозга > 2 лет назад
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение противопоказанными препаратами, удлиняющими интервал QT (QTc), или мощными индукторами CYP3A4, если это лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до первого дня исследуемого лечения. Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известными индуцирующими эффектами.

• Любая из следующих сердечных аномалий или анамнеза:

  • Среднее значение скорректированного интервала QT в покое (QTc) > 470 мс, полученное из 3 электрокардиограмм (ЭКГ) с использованием ЭКГ-машины для скрининга в клинике, полученное значение QTc
  • Любые клинически важные аномалии ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени и блокада сердца второй степени
  • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любое известное сопутствующее лечение для удлинения интервала QT
• Лечение запрещенными препаратами (сопутствующая противораковая терапия, включая химиотерапию, облучение, гормональное лечение [за исключением кортикостероидов и мегестеролацетата] или иммунотерапию) = < 14 дней до лечения осимертинибом
• Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, мнение делает участие пациента в исследовании нежелательным или что может поставить под угрозу соблюдение протокола, или известная активная инфекция, включая хронический активный гепатит B, гепатит C и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); скрининг на хронические состояния не требуется; пациенты с хроническим вирусом гепатита В (ВГВ) с отрицательной вирусной нагрузкой ВГВ на соответствующей противовирусной терапии будут допущены, если они смогут продолжать соответствующую противовирусную терапию в течение всего периода лечения.
• Активный туберкулез
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до первого дня исследования

• Терапевтические пероральные или внутривенные (в/в) антибиотики в течение 2 недель до первого дня исследуемого лечения:

  • Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на
• Сердечная недостаточность класса II-IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Пациенты с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача после консультации с кардиологом. если это уместно, иметь право
• Пациенты с нелеченными и/или неконтролируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или симптоматической сердечной дисфункцией (нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение предыдущих 3 месяцев; коронарная ангиопластика, стентирование или шунтирование в течение последних 6 месяцев; аритмии, требующие медикаментозного лечения; наличие в анамнезе дефектов атриовентрикулярной проводимости второй (2-й) или третьей (3-й) степени)
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Наличие активного заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖК) (включая желудочно-кишечное кровотечение или изъязвление) или другое состояние, которое может повлиять на всасывание в ЖКТ (например, синдром мальабсорбции, заболевание желчевыводящих путей в анамнезе), включая рефрактерную тошноту или рвоту, или хроническое заболевание желудочно-кишечного тракта, которое может повлиять на всасывание или переносимость пероральных препаратов.
• Гиперчувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам осимертиниба или препаратам с аналогичной химической структурой или классом осимертинибу в анамнезе.
• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к исследователям, так и к персоналу в исследовательском центре)
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 2 месяцев или в течение пяти периодов полувыведения соединения, в зависимости от того, что дольше
• Неконтролируемые медицинские, психологические, семейные, социологические или географические условия, которые мешают безопасности пациента, его способности дать информированное согласие или соблюдению протокола.