Osimertinib no tratamento de participantes com câncer de pulmão de células não pequenas mutante EGFR estágio I-IIIA antes da cirurgia

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres >=18 anos de idade
• Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) confirmado histologicamente ou citologicamente, realizado em uma biópsia que ocorreu nos últimos 90 dias. Esta biópsia pode ser adiada se o procedimento for considerado pelo investigador principal como representando um risco de segurança inaceitável para o paciente e desde que o paciente tenha uma biópsia anterior mostrando câncer de pulmão de células não pequenas.
• Mutação de ativação de EGFR documentada (exon 19 deleção, T790M ou L858R) em amostras de tumor por teste aprovado pela Clinical Laboratory Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)
• Os pacientes tratados com osimertinibe ou outros inibidores de tirosina quinase (TKI) EGFR (incluindo erlotinibe, afatinibe, gefitinibe e rocelitinibe) são elegíveis se não receberam mais de 28 dias de tratamento e se não houver evidência de tratamento adverso de grau 2 ou superior eventos possivelmente relacionados ao tratamento com o EGFR TKI.
• Tomografia por emissão de pósitrons (PET)-tomografia computadorizada (TC) nos últimos 60 dias mostrando câncer de pulmão em estágio radiográfico I a IIIa (biópsia de estadiamento mediastinal é permitida, mas não obrigatória)
• Ressonância magnética cerebral (RM) (ou TC se contraindicação para RM) nos últimos 60 dias sem evidência de doença metastática
• Documentação de que o paciente é candidato à ressecção cirúrgica de seu câncer de pulmão por um cirurgião certificado pelo Conselho Americano de Cirurgia Torácica
• O paciente deve ter um tamanho de tumor >=1 centímetro (cm) em seu maior diâmetro.
• Status de Desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que o grau 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e neuropatia relacionada à terapia de platina anterior grau 2 é permitida
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina =< 1,5 x LSN, (Pacientes com síndrome de Gilbert documentada e bilirrubina conjugada dentro da faixa normal podem ser admitidos no estudo; neste caso, será documentado que o paciente era elegível com base nos níveis de bilirrubina conjugada)
• Potássio e magnésio dentro da faixa normal, os pacientes podem receber suplementos para atender a esse requisito
• Leucócitos > 3.000/microlitro (mcL)
• Hemoglobina >= 9 g/dL, sem transfusões de sangue nos 28 dias anteriores à entrada no estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL
• Plaquetas > 100.000/mcL
• Depuração da creatinina (CrCl) > 50 mL/min para pacientes com creatinina sérica (SCr) > 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Capacidade de engolir medicamentos orais

• Mulheres com potencial para engravidar (WoCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e concordar em usar contracepção altamente eficaz, durante o estudo e por 90 dias após a última dose de osimertinibe

  • Mulheres com potencial para engravidar (WoCBP): mulheres entre a menarca e a menopausa que não foram permanente ou cirurgicamente esterilizadas e são capazes de procriar

  • Mulheres SEM potencial para engravidar: mulheres esterilizadas permanente ou cirurgicamente ou pós-menopáusicas

    • A esterilização permanente inclui histerectomia e/ou ooforectomia bilateral e/ou salpingectomia bilateral, mas exclui oclusão tubária bilateral; a oclusão tubária é considerada um método altamente eficaz de controle de natalidade, mas não exclui absolutamente a possibilidade de gravidez; (o termo oclusão refere-se a técnicas de oclusão e ligadura que não removem fisicamente os ovidutos)
  • As mulheres que sofreram oclusão tubária devem ser tratadas em testes como se fossem de WoCBP (por exemplo, submeter-se a testes de gravidez, etc., conforme exigido pelo protocolo do estudo)

  • As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se estiverem amenorréicas por 12 meses sem uma causa médica alternativa; os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres com menos de 50 anos serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa
    • Mulheres com mais de 50 anos de idade serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem amenorreica por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos

  • Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​são:

    • Abstinência sexual total (a abstinência deve durar toda a duração do estudo e o período de acompanhamento)
    • Parceiro sexual vasectomizado mais preservativo masculino (com a garantia do participante de que o parceiro recebeu confirmação pós-vasectomia de azoospermia)
    • Oclusão tubária mais preservativo masculino
    • Dispositivo intra-uterino - as bobinas fornecidas são revestidas com cobre, além de preservativo masculino
    • Sistema intra-uterino (SIU) IUS de levonorgestrel (por exemplo, Mirena), mais preservativo masculino
    • Injeções de medroxiprogesterona (Depo-Provera) mais preservativo masculino
    • Implantes de etonogestrel (por exemplo, Implanon, Norplan) mais preservativo masculino
    • Pílulas anticoncepcionais orais combinadas de dose normal e baixa, além de preservativo masculino
    • Norelgestromina / sistema transdérmico de etinilestradiol mais preservativo masculino
    • Dispositivo intravaginal (por exemplo, etinilestradiol e etonogestrel) mais preservativo masculino
    • Cerazette (desogestrel) mais preservativo masculino (Cerazette é atualmente a única pílula à base de progesterona altamente eficaz)

  • Métodos anticoncepcionais inaceitáveis ​​Os seguintes métodos são considerados pouco eficazes e, portanto, não são métodos contraceptivos aceitáveis:

    • Contraceptivos orais combinados trifásicos
    • Todas as pílulas só de progesterona, exceto Cerazette
    • Todos os métodos de barreira, se destinados a serem usados ​​sozinhos
    • Dispositivos intra-uterinos não contendo cobre
    • Métodos de conscientização de fertilidade
    • coito interrompido
• Homens com uma parceira em idade fértil devem ter feito uma vasectomia anterior, concordar em usar contracepção eficaz, conforme descrito no protocolo completo, por pelo menos 14 dias antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo, durante o estudo e por 90 dias após a última dose de osimertinibe

Critério de exclusão:

• Carcinomatose leptomeníngea ou outras metástases do sistema nervoso central (SNC)
• Estágio IIIB, ou metástases distantes (incluindo derrame pleural maligno) identificadas na PET-CT ou biópsia (anormalidades PET negativas para malignidade na biópsia serão consideradas caso a caso
• História médica pregressa de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa
• Pacientes sabidamente sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Segunda malignidade ativa, ou seja, paciente conhecido por ter um câncer potencialmente fatal para o qual ele/ela pode estar (mas não necessariamente) recebendo tratamento atualmente; pacientes com histórico de malignidade que foram completamente tratados, sem nenhuma evidência desse câncer atualmente, podem se inscrever no estudo, desde que toda a quimioterapia para malignidade anterior tenha sido concluída > 12 meses antes e/ou transplante de medula óssea > 2 anos antes
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos que prolongam o intervalo QT corrigido (QTc) contraindicados ou indutores potentes do CYP3A4, se esse tratamento não puder ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes do primeiro dia de tratamento do estudo. Todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos de ervas e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores conhecidos

• Qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas ou histórico:

  • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) > 470 mseg, obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs), usando o valor QTc derivado da máquina de ECG da clínica de triagem
  • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau e bloqueio cardíaco de segundo grau
  • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida prolongar o intervalo QT
• Tratamento com medicamentos proibidos (terapia anticancerígena concomitante incluindo quimioterapia, radiação, tratamento hormonal [exceto corticosteróides e megesterolacetato] ou imunoterapia) = < 14 dias antes do tratamento com osimertinibe
• Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador opinião que torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo, ou infecção ativa conhecida, incluindo hepatite B crônica ativa, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV); triagem para condições crônicas não é necessária; pacientes com vírus da hepatite B crônica (HBV) com carga viral de HBV negativa em terapia antiviral apropriada serão permitidos, se capazes de continuar a terapia antiviral apropriada durante o período de tratamento
• tuberculose ativa
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do primeiro dia de estudo

• Antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos (IV) dentro de 2 semanas antes do primeiro dia de tratamento do estudo:

  • Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis
• Insuficiência cardíaca classe II a IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association
• Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atende aos critérios acima ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% devem estar em um regime médico estável otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista se for o caso, para ser elegível
• Pacientes que apresentaram condições cardiovasculares não tratadas e/ou não controladas e/ou disfunção cardíaca sintomática (angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio nos últimos 3 meses; angioplastia coronária ou colocação de stent ou ponte de safena nos últimos 6 meses; arritmias que requerem medicação; qualquer história de defeitos de condução atrioventricular de segundo (2º) ou terceiro (3º) grau)
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Presença de doença gastrointestinal (GI) ativa (incluindo sangramento ou ulceração GI) ou outra condição que possa afetar a absorção GI (p. síndrome de má absorção, história de doença do trato biliar), incluindo náuseas ou vômitos refratários, ou doença gastrointestinal crônica que pode afetar a absorção ou tolerância a medicamentos orais
• História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de osimertinibe ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao osimertinibe
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do investigador quanto à equipe do local do estudo)
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 2 meses ou dentro de cinco meias-vidas do composto, o que for mais longo
• Condições médicas, psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas não controladas que interferem na segurança do paciente, na capacidade de fornecer consentimento informado ou na capacidade de cumprir o protocolo