Osimertinib v léčbě účastníků s nemalobuněčným karcinomem plic stadia I-IIIA s mutantem EGFR před operací

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy >=18 let
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), provedený na biopsii, která se vyskytla během posledních 90 dnů. Tato biopsie může být odložena, pokud hlavní zkoušející bude mít za to, že výkon představuje pro pacienta nepřijatelné bezpečnostní riziko, a pokud má pacient předchozí biopsii prokazující nemalobuněčný karcinom plic.
• Zdokumentovaná aktivační mutace EGFR (delece Exonu 19, T790M nebo L858R) na vzorcích nádoru testem schváleným Clinical Laboratory Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA)
• Pacienti léčení osimertinibem nebo jinými inhibitory tyrozinkinázy EGFR (TKI) (včetně erlotinibu, afatinibu, gefitinibu a rocelitinibu) jsou způsobilí, pokud neužívali déle než 28 dní léčby a pokud neexistují důkazy o nežádoucích účincích léčby stupně 2 nebo vyšší příhod pravděpodobně souvisejících s léčbou pomocí EGFR TKI.
• Pozitronová emisní tomografie (PET) – počítačová tomografie (CT) za posledních 60 dnů prokazující radiografické stadium I až IIIa rakoviny plic (biopsie mediastinálního stagingu je povolena, ale není vyžadována)
• Zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI) (nebo CT, pokud je kontraindikace k MRI) během posledních 60 dnů neprokazující žádné známky metastatického onemocnění
• Dokumentace, že pacient je kandidátem na chirurgickou resekci rakoviny plic od amerického certifikovaného chirurga Board of Thoracic Surgery
• Pacient musí mít velikost nádoru >=1 centimetr (cm) v nejdelším průměru.
• Stav výkonnosti (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1
• Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí léčby vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň 1 v době zahájení studijní léčby, s výjimkou alopecie a stupně 2 předchozí neuropatie související s platinovou terapií, je povolena
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN)
• Bilirubin =< 1,5 x ULN, (Pacienti s prokázaným Gilbertovým syndromem a konjugovaným bilirubinem v normálním rozmezí mohou být do studie povoleni; v tomto případě bude zdokumentováno, že pacient byl způsobilý na základě hladin konjugovaného bilirubinu)
• Draslík a hořčík v normálním rozmezí, pacienti mohou dostávat doplňky ke splnění tohoto požadavku
• Leukocyty > 3 000/mikrolitr (mcL)
• Hemoglobin >= 9 g/dl, bez krevních transfuzí během 28 dnů před vstupem do studie
• Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mcL
• Krevní destičky > 100 000/mcl
• Clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min u pacientů se sérovým kreatininem (SCr) > 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Schopnost polykat perorální léky

• Ženy ve fertilním věku (WoCBP) musí mít negativní sérový těhotenský test do 3 dnů před první dávkou studijní léčby a musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce osimertinibu

  • Ženy ve fertilním věku (WoCBP): ženy mezi menarché a menopauzou, které nebyly trvale ani chirurgicky sterilizovány a jsou schopné otěhotnět

  • Ženy NENÍ ve fertilním věku: ženy, které jsou trvale nebo chirurgicky sterilizovány nebo po menopauze

    • Permanentní sterilizace zahrnuje hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii a/nebo bilaterální salpingektomii, ale vylučuje bilaterální tubární okluzi; tubární okluze je považována za vysoce účinnou metodu antikoncepce, ale nevylučuje absolutně možnost otěhotnění; (Termín okluze se týká jak okluzivních, tak i ligačních technik, které fyzicky neodstraňují vejcovody)
  • Ženy, které prodělaly tubární okluzi, by měly být vedeny ve studiích, jako by měly WoCBP (např. podstoupit těhotenský test atd., jak to vyžaduje protokol studie)

  • Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny; platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy mladší 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí
    • Ženy starší 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby

  • Přijatelné metody antikoncepce jsou:

    • Úplná sexuální abstinence (abstinence musí trvat po celou dobu trvání studie a po dobu sledování)
    • Vasektomovaný sexuální partner plus mužský kondom (s ujištěním účastníka, že partner obdržel potvrzení azoospermie po vazektomii)
    • Neprůchodnost vejcovodů plus mužský kondom
    • Nitroděložní tělísko – za předpokladu, že spirálky jsou opatřeny měděným páskem, plus mužský kondom
    • Nitroděložní systém (IUS) levonorgestrel IUS (např. Mirena), plus mužský kondom
    • Medroxyprogesteronové injekce (Depo-Provera) plus mužský kondom
    • Implantáty etonogestrelu (např. Implanon, Norplan) plus mužský kondom
    • Normální a nízkodávkové kombinované perorální antikoncepční pilulky plus mužský kondom
    • Transdermální systém norelgestromin / ethinylestradiol plus mužský kondom
    • Intravaginální zařízení (např. ethinylestradiol a etonogestrel) plus mužský kondom
    • Cerazette (desogestrel) plus mužský kondom (Cerazette je v současnosti jediná vysoce účinná pilulka na bázi progesteronu)

  • Nepřijatelné metody antikoncepce Následující metody nejsou považovány za vysoce účinné, a proto nejsou přijatelné antikoncepční metody:

    • Trifázická kombinovaná perorální antikoncepce
    • Všechny pouze progesteronové pilulky kromě Cerazette
    • Všechny bariérové ​​metody, pokud jsou určeny k použití samostatně
    • Nitroděložní tělíska bez obsahu mědi
    • Metody povědomí o plodnosti
    • Koitus přerušení
• Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vasektomii, souhlasit s používáním účinné antikoncepce, jak je popsáno v úplném protokolu, po dobu nejméně 14 dnů před podáním první dávky studijní léčby, během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce osimertinibu

Kritéria vyloučení:

• Leptomeningeální karcinomatóza nebo jiné metastázy centrálního nervového systému (CNS).
• Stádium IIIB nebo vzdálené metastázy (včetně maligního pleurálního výpotku) identifikované na PET-CT skenu nebo biopsii (PET abnormality, které jsou negativní na malignitu při biopsii, budou zvažovány případ od případu
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Aktivní druhá malignita, tj. pacient, o kterém je známo, že má přítomnou potenciálně smrtelnou rakovinu, pro kterou může být (ale ne nezbytně) v současné době léčen; pacienti s anamnézou malignity, která byla kompletně léčena, bez důkazů o této rakovině, se mohou do studie zapsat za předpokladu, že veškerá chemoterapie pro předchozí malignitu byla dokončena > 12 měsíců před a/nebo transplantace kostní dřeně > 2 roky před
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni kontraindikovanými léky prodlužujícími korigovaný QT interval (QTc) nebo silnými induktory CYP3A4, pokud tuto léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před prvním dnem léčby ve studii. Všichni pacienti se musí snažit vyhnout současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požití potravin se známými indukčními účinky

• Jakákoli z následujících srdečních abnormalit nebo anamnéza:

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms, získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), za použití hodnoty QTc odvozené z EKG screeningové kliniky
  • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. kompletní blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně a srdeční blokáda druhého stupně
  • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakékoli souběžně známé léky k prodloužení QT intervalu
• Léčba zakázanými léky (souběžná protinádorová léčba včetně chemoterapie, ozařování, hormonální léčby [s výjimkou kortikosteroidů a megesterolacetátu] nebo imunoterapie) =< 14 dní před léčbou osimertinibem
• Jakékoli důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které jsou u zkoušejícího podle názoru je nežádoucí, aby se pacient účastnil studie nebo by to ohrozilo dodržování protokolu, nebo známá aktivní infekce včetně chronické aktivní hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience (HIV); není vyžadován screening na chronické stavy; pacientům s chronickou virovou hepatitidou B (HBV) s negativní virovou zátěží HBV bude povolena vhodná antivirová léčba, pokud budou moci pokračovat v příslušné antivirové léčbě po celou dobu léčby
• Aktivní tuberkulóza
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před prvním dnem studie

• Terapeutická perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 2 týdnů před prvním dnem studijní léčby:

  • Pacienti užívající profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci) jsou způsobilí
• Srdeční selhání třídy II až IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association
• Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 % musí mít stabilní léčebný režim, který je podle názoru ošetřujícího lékaře po konzultaci s kardiologem optimalizován. případně být způsobilý
• Pacienti, kteří prodělali neléčené a/nebo nekontrolované kardiovaskulární stavy a/nebo mají symptomatickou srdeční dysfunkci (nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během posledních 3 měsíců; koronární angioplastika nebo zavedení stentu nebo bypassu během posledních 6 měsíců; srdeční komora arytmie vyžadující léčbu; jakákoliv anamnéza poruch atrioventrikulárního vedení druhého (2.) nebo třetího (3.) stupně)
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Přítomnost aktivního gastrointestinálního (GI) onemocnění (včetně gastrointestinálního krvácení nebo ulcerace) nebo jiného stavu, který by mohl ovlivnit GI absorpci (např. malabsorpční syndrom, onemocnění žlučových cest v anamnéze), včetně refrakterní nevolnosti nebo zvracení nebo chronického gastrointestinálního onemocnění, které může ovlivnit absorpci nebo toleranci k perorálním lékům
• Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky osimertinibu nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako osimertinib
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro pracovníky zkoušejícího a/nebo pracovníky v místě studie)
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 2 měsíců nebo během pěti poločasů rozpadu sloučeniny, podle toho, co je delší
• Nekontrolované zdravotní, psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které narušují pacientovu bezpečnost, schopnost poskytnout informovaný souhlas nebo schopnost dodržovat protokol