Osimertinib bij de behandeling van deelnemers met stadium I-IIIA EGFR-gemuteerde niet-kleincellige longkanker vóór de operatie

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen >=18 jaar
• Histologisch of cytologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker (NSCLC), uitgevoerd op een biopsie die in de afgelopen 90 dagen heeft plaatsgevonden. Deze biopsie kan worden uitgesteld als de procedure door de hoofdonderzoeker wordt beschouwd als een onaanvaardbaar veiligheidsrisico voor de patiënt en zolang de patiënt een eerdere biopsie heeft ondergaan die niet-kleincellige longkanker aantoont.
• Gedocumenteerde activerende EGFR-mutatie (Exon 19-deletie, T790M of L858R) op tumormonsters door door Clinical Laboratory Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) goedgekeurde test
• Patiënten die worden behandeld met osimertinib of een andere EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI) (waaronder erlotinib, afatinib, gefitinib en rocelitinib) komen in aanmerking als ze niet langer dan 28 dagen zijn behandeld en als er geen bewijs is van graad 2 of hoger behandelingsbijwerkingen gebeurtenissen die mogelijk verband houden met de behandeling met de EGFR TKI.
• Positronemissietomografie (PET) - computertomografie (CT) in de afgelopen 60 dagen met radiografische stadium I tot IIIa longkanker (mediastinale stadiëringsbiopsie is toegestaan ​​maar niet vereist)
• Brain Magnetic Resonance Imaging (MRI) (of CT indien contra-indicatie voor MRI) in de afgelopen 60 dagen zonder bewijs van gemetastaseerde ziekte
• Documentatie dat de patiënt in aanmerking komt voor chirurgische resectie van zijn of haar longkanker door een door de American Board of Thoracic Surgery gecertificeerde chirurg
• De patiënt moet een tumorgrootte hebben >=1 centimeter (cm) in zijn langste diameter.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus (PS) van 0-1
• Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia en graad 2 eerdere platinatherapie-gerelateerde neuropathie is toegestaan
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Bilirubine =< 1,5 x ULN, (Patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert en geconjugeerd bilirubine binnen het normale bereik kunnen worden toegelaten tot het onderzoek; in dit geval zal worden gedocumenteerd dat de patiënt in aanmerking kwam op basis van geconjugeerde bilirubinespiegels)
• Kalium en magnesium binnen het normale bereik, patiënten kunnen supplementen krijgen om aan deze behoefte te voldoen
• Leukocyten > 3.000/microliter (mcL)
• Hemoglobine >= 9 g/dL, zonder bloedtransfusies in de 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/mcl
• Bloedplaatjes > 100.000/mcl
• Creatinineklaring (CrCl) > 50 ml/min voor patiënten met serumcreatinine (SCr) > 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WoCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling en moeten ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken, tijdens de studie en gedurende 90 dagen na de laatste dosis osimertinib

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WoCBP): vrouwen tussen menarche en menopauze die niet permanent of operatief zijn gesteriliseerd en in staat zijn tot voortplanting

  • Vrouwen NIET in de vruchtbare leeftijd: vrouwen die permanent of chirurgisch gesteriliseerd zijn of postmenopauzaal zijn

    • Permanente sterilisatie omvat hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie en/of bilaterale salpingectomie, maar sluit bilaterale occlusie van de eileiders uit; Afsluiting van de eileiders wordt beschouwd als een zeer effectieve methode voor anticonceptie, maar sluit de mogelijkheid van zwangerschap niet absoluut uit; (de term occlusie verwijst naar zowel occlusie- als ligatietechnieken die de eileiders niet fysiek verwijderen)
  • Vrouwen die eileidersocclusie hebben ondergaan, moeten tijdens onderzoeken worden behandeld alsof ze van WoCBP zijn (bijv. zwangerschapstesten enz. ondergaan, zoals vereist door het onderzoeksprotocol)

  • Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroe zijn zonder alternatieve medische oorzaak; de volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik
    • Vrouwen ouder dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen

  • Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn:

    • Totale seksuele onthouding (onthouding moet voor de totale duur van de proef en de follow-upperiode zijn)
    • Gevasectomiseerde seksuele partner plus mannencondoom (met de verzekering van de deelnemer dat de partner na de vasectomie een bevestiging van azoöspermie heeft ontvangen)
    • Afsluiting van de eileiders plus mannencondoom
    • Intra-uterien apparaat - op voorwaarde dat de spoelen een koperen band hebben, plus een mannelijk condoom
    • Intra-uterien systeem (IUS) levonorgestrel IUS (bijv. Mirena), plus mannencondoom
    • Medroxyprogesteron-injecties (Depo-Provera) plus mannelijk condoom
    • Etonogestrel-implantaten (bijv. Implanon, Norplan) plus mannelijk condoom
    • Normale en lage dosis gecombineerde orale anticonceptiepillen, plus mannelijk condoom
    • Norelgestromin / ethinylestradiol transdermaal systeem plus mannencondoom
    • Intravaginaal apparaat (bijv. ethinylestradiol en etonogestrel) plus mannelijk condoom
    • Cerazette (desogestrel) plus mannencondoom (Cerazette is momenteel de enige zeer effectieve pil op basis van progesteron)

  • Onaanvaardbare anticonceptiemethoden De volgende methoden worden als niet erg effectief beschouwd en zijn daarom geen acceptabele anticonceptiemethoden:

    • Trifasische gecombineerde orale anticonceptiva
    • Alle pillen met alleen progesteron behalve Cerazette
    • Alle barrièremethoden, indien bedoeld om alleen te worden gebruikt
    • Niet-koper bevattende spiraaltjes
    • Methoden voor vruchtbaarheidsbewustzijn
    • Coïtus onderbreekt
• Mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten ofwel een eerdere vasectomie hebben ondergaan, ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in het volledige protocol gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis onderzoeksbehandeling, tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis osimertinib

Uitsluitingscriteria:

• Leptomeningeale carcinomatose of andere metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Stadium IIIB, of metastasen op afstand (inclusief maligne pleurale effusie) geïdentificeerd op PET-CT-scan of biopsie (PET-afwijkingen die negatief zijn voor maligniteit op biopsie zullen van geval tot geval worden bekeken
• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte
• Patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Actieve tweede maligniteit, d.w.z. een patiënt van wie bekend is dat hij/zij mogelijk dodelijke kanker heeft waarvoor hij/zij momenteel (maar niet noodzakelijkerwijs) wordt behandeld; patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit die volledig is behandeld, zonder bewijs van die kanker momenteel, mogen deelnemen aan het onderzoek op voorwaarde dat alle chemotherapie voor eerdere maligniteit > 12 maanden eerder en/of beenmergtransplantatie > 2 jaar eerder is voltooid
• Patiënten die momenteel worden behandeld met gecontra-indiceerde gecorrigeerde QT-interval (QTc)-verlengende medicijnen of krachtige CYP3A4-inductoren, als die behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie vóór de eerste dag van de studiebehandeling. Alle patiënten moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedingsmiddelen met bekende inducerende effecten te vermijden

• Een van de volgende hartafwijkingen of voorgeschiedenis:

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust > 470 msec, verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), met behulp van de screeningkliniek ECG-machine afgeleide QTc-waarde
  • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG, b.v. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok en tweedegraads hartblok
  • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of andere bekende gelijktijdige medicatie om het QT-interval te verlengen
• Behandeling met verboden medicijnen (gelijktijdige antikankertherapie inclusief chemotherapie, bestraling, hormonale behandeling [behalve corticosteroïden en megesterolacetaat] of immunotherapie) =< 14 dagen voorafgaand aan de behandeling met osimertinib
• Enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die volgens de onderzoeker mening maakt het voor de patiënt onwenselijk om aan het onderzoek deel te nemen of wat de naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen, of bekende actieve infectie waaronder chronische actieve hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV); screening op chronische aandoeningen is niet vereist; patiënten met chronisch hepatitis B-virus (HBV) met een negatieve HBV-virale belasting op geschikte antivirale therapie is toegestaan, indien zij in staat zijn de juiste antivirale therapie gedurende de behandelingsperiode voort te zetten
• Actieve tuberculose
• Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste studiedag

• Therapeutische orale of intraveneuze (IV) antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dag van de studiebehandeling:

  • Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter voorkoming van een urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking
• Klasse II tot IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association
• Patiënten met bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, in overleg met een cardioloog indien van toepassing, om in aanmerking te komen
• Patiënten die onbehandelde en/of ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen hebben doorgemaakt en/of symptomatische cardiale disfunctie hebben (instabiele angina pectoris, congestief hartfalen, myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden; coronaire angioplastiek, of stenting of bypasstransplantatie in de afgelopen 6 maanden; cardiale ventriculaire aritmieën waarvoor medicatie nodig is; een voorgeschiedenis van tweede (2e) of derde (3e) graads atrioventriculaire geleidingsdefecten)
• Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Aanwezigheid van actieve gastro-intestinale (GI) ziekte (waaronder gastro-intestinale bloeding of ulceratie) of andere aandoening die de gastro-intestinale absorptie kan beïnvloeden (bijv. malabsorptiesyndroom, voorgeschiedenis van aandoeningen van de galwegen), waaronder refractaire misselijkheid of braken, of chronische gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie of tolerantie voor orale medicatie kunnen beïnvloeden
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van osimertinib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als osimertinib
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor het onderzoekspersoneel als voor het personeel op de onderzoekslocatie)
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 2 maanden of binnen vijf halfwaardetijden van de stof, afhankelijk van wat langer is
• Ongecontroleerde medische, psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die de veiligheid van de patiënt, het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven of het vermogen om te voldoen aan het protocol in de weg staan