Osimertinib bei der Behandlung von Teilnehmern mit EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium I-IIIA vor der Operation

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen >=18 Jahre alt
• Histologisch oder zytologisch bestätigter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), durchgeführt anhand einer Biopsie, die innerhalb der letzten 90 Tage aufgetreten ist. Diese Biopsie kann aufgeschoben werden, wenn der Eingriff vom leitenden Prüfarzt als unannehmbares Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen wird und solange bei dem Patienten eine vorherige Biopsie vorliegt, die nicht-kleinzelligen Lungenkrebs zeigt.
• Dokumentierte aktivierende EGFR-Mutation (Exon 19-Deletion, T790M oder L858R) in Tumorproben durch einen von Clinical Laboratory Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zugelassenen Test
• Patienten, die mit Osimertinib oder anderen EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) (einschließlich Erlotinib, Afatinib, Gefitinib und Rocelitinib) behandelt werden, sind förderfähig, wenn sie nicht länger als 28 Tage behandelt wurden und wenn es keine Hinweise auf Nebenwirkungen von Grad 2 oder höher gibt Ereignisse, die möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung mit dem EGFR-TKI stehen.
• Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Computertomographie (CT) innerhalb der letzten 60 Tage mit röntgenologischem Lungenkrebs im Stadium I bis IIIa (mediastinale Staging-Biopsie ist erlaubt, aber nicht erforderlich)
• Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns (oder CT bei Kontraindikation für MRT) innerhalb der letzten 60 Tage, die keine Hinweise auf eine metastasierte Erkrankung zeigten
• Dokumentation, dass der Patient ein Kandidat für eine chirurgische Resektion seines Lungenkrebses durch einen vom American Board of Thoracic Surgery zertifizierten Chirurgen ist
• Der Patient muss eine Tumorgröße >= 1 Zentimeter (cm) in seinem längsten Durchmesser haben.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) sind, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2 einer vorherigen platintherapiebedingten Neuropathie, sind zulässig
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Bilirubin = < 1,5 x ULN, (Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom und konjugiertem Bilirubin innerhalb des normalen Bereichs können an der Studie teilnehmen; in diesem Fall wird dokumentiert, dass der Patient aufgrund der konjugierten Bilirubinspiegel geeignet war)
• Kalium und Magnesium im normalen Bereich, Patienten können Ergänzungen erhalten, um diesen Bedarf zu decken
• Leukozyten > 3.000/Mikroliter (mcL)
• Hämoglobin >= 9 g/dL, ohne Bluttransfusionen in den 28 Tagen vor Studieneintritt
• Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/μl
• Blutplättchen > 100.000/μl
• Kreatinin-Clearance (CrCl) > 50 ml/min für Patienten mit Serumkreatinin (SCr) > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken

• Frauen im gebärfähigen Alter (WoCBP) müssen innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und sich bereit erklären, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis von Osimertinib eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

  • Frauen im gebärfähigen Alter (WoCBP): Frauen zwischen Menarche und Menopause, die nicht dauerhaft oder chirurgisch sterilisiert wurden und gebärfähig sind

  • Frauen NICHT im gebärfähigen Alter: Frauen, die dauerhaft oder chirurgisch sterilisiert oder postmenopausal sind

    • Dauerhafte Sterilisation umfasst Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie und/oder bilaterale Salpingektomie, schließt jedoch bilateralen Eileiterverschluss aus; Eileiterverschluss gilt als hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung, schließt aber die Möglichkeit einer Schwangerschaft nicht absolut aus; (Der Begriff Okklusion bezieht sich sowohl auf Okklusions- als auch auf Ligationstechniken, bei denen die Eileiter nicht physisch entfernt werden.)
  • Frauen, die sich einem Eileiterverschluss unterzogen haben, sollten in Studien so behandelt werden, als ob sie an WoCBP leiden (z. sich einem Schwangerschaftstest unterziehen usw., wie im Studienprotokoll vorgeschrieben)

  • Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind; Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und der Spiegel des luteinisierenden Hormons und des follikelstimulierenden Hormons im postmenopausalen Bereich liegt
    • Frauen über 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen mindestens 12 Monate lang amenorrhoisch waren

  • Akzeptable Verhütungsmethoden sind:

    • Vollständige sexuelle Abstinenz (Abstinenz muss für die gesamte Dauer der Studie und der Nachbeobachtungszeit bestehen)
    • Vasektomieter Sexualpartner plus Kondom für Männer (mit Versicherung des Teilnehmers, dass der Partner nach der Vasektomie eine Azoospermie-Bestätigung erhalten hat)
    • Eileiterverschluss plus Kondom für Männer
    • Intrauterinpessar – vorausgesetzt, die Spulen sind mit Kupferbändern versehen, plus Kondom für Männer
    • Intrauterines System (IUS) Levonorgestrel IUS (z. B. Mirena) plus Kondom für Männer
    • Medroxyprogesteron-Injektionen (Depo-Provera) plus Kondom für Männer
    • Etonogestrel-Implantate (z. B. Implanon, Norplan) plus Kondom für Männer
    • Normale und niedrig dosierte kombinierte orale Kontrazeptiva plus Kondom für Männer
    • Norelgestromin / Ethinylestradiol transdermales System plus Kondom für Männer
    • Intravaginale Vorrichtung (z. B. Ethinylestradiol und Etonogestrel) plus Kondom für Männer
    • Cerazette (Desogestrel) plus Kondom für Männer (Cerazette ist derzeit die einzige hochwirksame Pille auf Progesteronbasis)

  • Nicht akzeptable Verhütungsmethoden Die folgenden Methoden gelten als nicht sehr wirksam und sind daher keine akzeptablen Verhütungsmethoden:

    • Triphasische kombinierte orale Kontrazeptiva
    • Alle Pillen nur mit Progesteron, außer Cerazette
    • Alle Barrieremethoden, sofern sie allein verwendet werden sollen
    • Nicht kupferhaltige Intrauterinpessaren
    • Methoden zur Sensibilisierung für Fruchtbarkeit
    • Coitus interruptus
• Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen entweder eine vorherige Vasektomie hatten sich verpflichten, mindestens 14 Tage vor der Verabreichung der ersten Dosis der Studienbehandlung, während der Studie und für 90 Tage eine wirksame Verhütung anzuwenden, wie im vollständigen Protokoll beschrieben nach der letzten Osimertinib-Dosis

Ausschlusskriterien:

• Leptomeningeale Karzinomatose oder andere Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS).
• Stadium IIIB oder Fernmetastasen (einschließlich maligner Pleuraerguss), die bei einem PET-CT-Scan oder einer Biopsie identifiziert wurden (PET-Anomalien, die bei einer Biopsie negativ für Malignität sind, werden von Fall zu Fall berücksichtigt
• Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv für das Humane Immundefizienzvirus (HIV) sind
• Aktive zweite Malignität, d. h. Patient, von dem bekannt ist, dass er an potenziell tödlichem Krebs leidet, für den er/sie möglicherweise (aber nicht notwendigerweise) derzeit behandelt wird; Patienten mit vollständig behandelter bösartiger Erkrankung in der Anamnese, bei denen derzeit kein Hinweis auf diesen Krebs vorliegt, dürfen an der Studie teilnehmen, sofern die gesamte Chemotherapie für eine frühere bösartige Erkrankung > 12 Monate zuvor und/oder eine Knochenmarktransplantation > 2 Jahre zuvor abgeschlossen wurde
• Patienten, die derzeit eine Behandlung mit kontraindizierten korrigierten QT-Intervall (QTc)-verlängernden Medikamenten oder starken CYP3A4-Induktoren erhalten, wenn diese Behandlung vor dem ersten Tag der Studienbehandlung nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann. Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter induzierender Wirkung zu vermeiden

• Eine der folgenden Herzanomalien oder Anamnese:

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts
  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades und Herzblock zweiten Grades
  • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder alle bekannten Begleitmedikationen um das QT-Intervall zu verlängern
• Behandlung mit verbotenen Medikamenten (gleichzeitige Krebstherapie einschließlich Chemotherapie, Bestrahlung, Hormonbehandlung [außer Kortikosteroiden und Megesterolacetat] oder Immuntherapie) = < 14 Tage vor der Behandlung mit Osimertinib
• Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die in den Augen des Prüfarztes vorliegen der Ansicht ist, dass die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht ist oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würde, oder bekannte aktive Infektion, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis B, Hepatitis C und des humanen Immundefizienzvirus (HIV); Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich; Patienten mit chronischem Hepatitis-B-Virus (HBV) mit negativer HBV-Viruslast unter angemessener antiviraler Therapie sind zugelassen, wenn sie während des gesamten Behandlungszeitraums eine angemessene antivirale Therapie fortsetzen können
• Aktive Tuberkulose
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Studientag

• Therapeutische orale oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Tag der Studienbehandlung:

  • Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. um einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung vorzubeugen) sind geeignet
• Herzinsuffizienz der Klassen II bis IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association
• Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % müssen eine stabile medizinische Behandlung erhalten, die nach Ansicht des behandelnden Arztes in Absprache mit einem Kardiologen optimiert wird gegebenenfalls förderfähig
• Patienten mit unbehandelten und/oder unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen und/oder symptomatischer Herzfunktionsstörung (instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate; koronare Angioplastie oder Stent- oder Bypass-Operation innerhalb der letzten 6 Monate; Herzkammer Arrhythmien, die eine Medikation erfordern; jede Vorgeschichte von atrioventrikulären Überleitungsstörungen zweiten (2.) oder dritten (3.) Grades)
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung (einschließlich gastrointestinaler Blutungen oder Ulzerationen) oder eines anderen Zustands, der die GI-Resorption beeinträchtigen könnte (z. Malabsorptionssyndrom, Erkrankung der Gallenwege in der Vorgeschichte), einschließlich refraktärer Übelkeit oder Erbrechen, oder chronischer GI-Erkrankung, die die Resorption oder Verträglichkeit oraler Medikamente beeinträchtigen kann
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Osimertinib oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Osimertinib
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Prüfpersonal als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum)
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 2 Monate oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Wirkstoffs, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Unkontrollierte medizinische, psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Sicherheit des Patienten, die Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung oder die Fähigkeit zur Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen