Патологический и иммунологический ответ после абляционного облучения при раке легкого

Рак легких является основной причиной смерти от рака в Соединенных Штатах. В то время как стереотаксическая абляционная лучевая терапия (SABR) проводится в качестве стандартного лечения пациентов с неоперабельным с медицинской точки зрения немелкоклеточным раком легкого I стадии (NSCLC), у 30-40% этих пациентов все еще развивается рецидив заболевания сразу за пределами поля облучения и летальный исход. отдаленные метастазы в течение жизни. Кроме того, поскольку абскопальный ответ был зарегистрирован при распространенном НМРЛ, когда системный раковый ответ индуцировался в областях, удаленных от облученного участка, когда облучение сочеталось с иммунотерапией, в настоящее время проводится несколько клинических испытаний, изучающих роль сочетания этих двух модальностей. В значительной степени неизвестно, как SABR сам по себе увеличивает иммуногенность опухоли. Существует острая необходимость выяснить механизм, с помощью которого SABR сам по себе побуждает иммунную систему лучше разрабатывать будущие рациональные комбинации иммунотерапии с SABR.

Гибель клеток, индуцированная SABR, в конечном итоге активирует расположенные ниже по течению цитотоксические Т-клетки и вызывает приток Т-клеток в опухоль для усиления иммуногенного уничтожения опухолевых клеток. Это достигается за счет SABR-индуцированного опухолевого антигена, высвобождения неоантигена, ассоциированного с мутацией, и антигена, ассоциированного с опухолью, праймирования нижестоящих цитотоксических Т-клеток, что приводит к специфической клональной экспансии Т-клеток и результирующему притоку этих активированных цитотоксических Т-клеток. в опухоль и кровь для усиления иммуноопосредованного уничтожения опухолевых клеток.

Здесь исследователь предлагает провести пилотное исследование для сравнения основных биопсий до и после SABR опухолей НМРЛ I стадии для выявления SABR-индуцированного иммуноопосредованного распознавания опухоли на основе значительного и специфического расширения клонов Т-клеток с использованием нового Т-клетки. анализ секвенирования рецептора (TCR). Это будет сочетаться с (1) новым геномным анализом опухолевых антигенов-кандидатов, которые могут быть высвобождены из опухоли до SABR, и (2) анализами функциональной проверки для скрининга Т-клеток периферической крови после лечения на реактивность к этим высвобожденным опухолевым антигенам-кандидатам. . Кроме того, клеточный анализ будет использоваться для выявления изменений ключевых Т-клеточных инфильтратов в опухоли после SABR.

Результаты этого пилотного исследования могут иметь потенциал для улучшения системных исходов у пациентов с НМРЛ посредством будущих комплексных испытаний антител, блокирующих иммунные контрольные точки, которые специально уменьшают иммуносупрессию в популяции Т-клеток, активируемых SABR. Выяснение вызванных SABR иммунных изменений в опухоли и крови позволит определить пути, которые можно использовать для повышения системного иммунитета, чтобы убить микрометастатическое заболевание и смягчить рецидив в ходе клинических испытаний следующего поколения.

Дополнительные сопутствующие визуализационные исследования с использованием двухэнергетической (ДЭ) компьютерной томографии (КТ), нового метода визуализации, который улучшает способность КТ к разложению материала, могут выявить новые визуализирующие маркеры для ответа на лечение после SABR путем сравнения характеристик визуализации DE-CT с SABR. поля и патологическая реакция.