Pathologische en immunologische respons na ablatieve straling bij longkanker

Longkanker is de belangrijkste doodsoorzaak door kanker in de Verenigde Staten. Terwijl stereotactische ablatieve radiotherapie (SABR) als standaardbehandeling wordt gegeven aan patiënten met medisch niet-operabele stadium I niet-kleincellige longkanker (NSCLC), ontwikkelt een alarmerende 30-40% van deze patiënten toch een recidief van de ziekte net buiten het stralingsveld en dodelijke metastasen op afstand tijdens hun leven. Bovendien, aangezien de abscopale respons werd gemeld bij gevorderde NSCLC waarbij een systemische kankerrespons werd geïnduceerd in gebieden weg van de bestraalde plaats wanneer bestraling werd gecombineerd met immunotherapie, onderzoeken meerdere klinische onderzoeken momenteel de rol van het combineren van deze twee modaliteiten. Het is veelbetekenend dat niet bekend is hoe SABR alleen de immunogeniciteit van een tumor verhoogt. Er is een cruciale behoefte om het mechanisme op te helderen waarmee alleen SABR het immuunsysteem aanzet om toekomstige rationele combinaties van immunotherapie met SABR beter te ontwikkelen.

Door SABR geïnduceerde celdood zal uiteindelijk stroomafwaartse cytotoxische T-cellen activeren en T-celinstroom in de tumor veroorzaken om de immunogene tumorceldoding te verbeteren. Dit wordt bereikt met SABR-geïnduceerd tumorantigeen - zowel mutatie-geassocieerd neoantigeen als tumor-geassocieerd antigeen-afgifte, priming van stroomafwaartse cytotoxische T-cellen, leidend tot specifieke T-celklonale expansie en resulterende instroom van deze geactiveerde cytotoxische T-cellen. in de tumor en het bloed om immuungemedieerde tumorceldoding te bevorderen.

Hierin stelt de onderzoeker een pilootstudie voor om pre- en post-SABR-kernbiopten van stadium I NSCLC-tumoren te vergelijken om SABR-geïnduceerde immuungemedieerde tumorherkenning te identificeren op basis van een significante en specifieke uitbreiding van T-celklonen met behulp van een nieuwe T-cel. receptor (TCR) sequencing-assay. Dit zal worden gekoppeld aan (1) nieuwe genomische analyse van kandidaat-tumorantigenen die vrijkomen uit de pre-SABR-tumor en (2) functionele validatie-assays om perifere bloed-T-cellen na de behandeling te screenen op reactiviteit tegen deze vrijgekomen kandidaat-tumorantigenen. . Daarnaast zal op cellen gebaseerde analyse worden gebruikt om veranderingen in belangrijke T-celinfiltraten in de post-SABR-tumor te identificeren.

De resultaten van deze pilotstudie kunnen mogelijk worden vertaald in verbeterde systemische resultaten voor patiënten met NSCLC door toekomstige geïntegreerde onderzoeken van immuuncontrolepuntblokkade-antilichamen die specifiek de immunosuppressie verlichten op de T-celpopulatie die door SABR wordt geactiveerd. Het verduidelijken van SABR-geïnduceerde immuunveranderingen in de tumor en het bloed zal wegen identificeren die kunnen worden benut om de systemische immuniteit te verbeteren om micro-metastatische ziekte te doden en terugval in de volgende generatie klinische onderzoeken te verminderen.

Aanvullende aanvullende beeldvormingsstudies met behulp van dual-energy (DE) computertomografie (CT), een nieuwe beeldvormingsmodaliteit die het materiaalafbraakvermogen van CT's verbetert, kunnen nieuwe beeldvormingsmarkers identificeren voor post-SABR-behandelingsrespons door DE-CT-beeldvormingskenmerken te vergelijken met SABR velden en pathologische respons.