Resposta patológica e imunológica após radiação ablativa no câncer de pulmão

O câncer de pulmão é a principal causa de morte por câncer nos Estados Unidos. Embora a radioterapia ablativa estereotáxica (SABR) seja administrada como tratamento padrão em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) estágio I clinicamente inoperável, alarmantes 30-40% desses pacientes ainda desenvolvem recorrência da doença fora do campo de radiação e morte metástases distantes em sua vida. Além disso, uma vez que a resposta abscopal foi relatada em NSCLC avançado, onde uma resposta sistêmica de câncer foi induzida em áreas distantes do local irradiado quando a radiação foi combinada com imunoterapia, vários ensaios clínicos estão atualmente investigando o papel da combinação dessas duas modalidades. Significativamente, como o SABR sozinho aumenta a imunogenicidade de um tumor é desconhecido. Há uma necessidade crítica de elucidar o mecanismo pelo qual SABR sozinho incita o sistema imunológico para melhor desenvolver futuras combinações racionais de imunoterapia com SABR.

A morte celular induzida por SABR irá, em última análise, ativar células T citotóxicas a jusante e causar influxo de células T no tumor para aumentar a morte de células tumorais imunogênicas. Isso é realizado com a liberação de antígeno tumoral induzido por SABR, neoantígeno associado a mutação e antígeno associado a tumor, iniciação de células T citotóxicas a jusante, levando à expansão clonal de células T específicas e influxo resultante dessas células T citotóxicas ativadas no tumor e no sangue para aumentar a morte de células tumorais mediada pelo sistema imunológico.

Aqui, o investigador propõe um estudo piloto para comparar biópsias pré e pós-SABR de tumores NSCLC estágio I para identificar o reconhecimento tumoral mediado pelo sistema imunológico induzido por SABR com base em uma expansão significativa e específica de clones de células T usando uma nova célula T Ensaio de sequenciamento do receptor (TCR). Isso será associado a (1) nova análise genômica de antígenos tumorais candidatos que podem ser liberados do tumor pré-SABR e (2) ensaios de validação funcional para rastrear células T do sangue periférico pós-tratamento quanto à reatividade a esses antígenos tumorais candidatos liberados . Além disso, a análise baseada em células será usada para identificar alterações nos principais infiltrados de células T no tumor pós-SABR.

Os resultados deste estudo piloto podem ter o potencial de se traduzir em melhores resultados sistêmicos para pacientes com NSCLC por meio de futuros ensaios integrados de anticorpos de bloqueio de ponto de controle imunológico que aliviam especificamente a imunossupressão na população de células T que foi ativada por SABR. Esclarecer as alterações imunológicas induzidas por SABR no tumor e no sangue identificará caminhos que podem ser explorados para aumentar a imunidade sistêmica para matar doenças micrometastáticas e mitigar a recaída na próxima geração de ensaios clínicos.

Estudos de imagem corolários adicionais usando tomografia computadorizada (CT) de dupla energia (DE), uma nova modalidade de imagem que melhora a capacidade de decomposição do material de CTs, pode identificar novos marcadores de imagem para resposta ao tratamento pós-SABR comparando características de imagem DE-CT com SABR campos e resposta patológica.