Patologiskt och immunologiskt svar efter ablativ strålning vid lungcancer

Lungcancer är den vanligaste orsaken till cancerdöd i USA. Medan stereotaktisk ablativ strålbehandling (SABR) ges som standardbehandling till patienter med medicinskt inoperabel icke-småcellig lungcancer (NSCLC, stadium I), utvecklar en alarmerande 30-40 % av dessa patienter fortfarande sjukdomsrecidiv strax utanför strålningsfältet och är dödligt. avlägsna metastaser under sin livstid. Dessutom, eftersom det abskopala svaret rapporterades vid avancerad NSCLC där ett systemiskt cancersvar inducerades i områden borta från den bestrålade platsen när strålning kombinerades med immunterapi, undersöker flera kliniska prövningar för närvarande rollen av att kombinera dessa två modaliteter. Betecknande nog är det okänt hur SABR ensamt ökar immunogeniciteten hos en tumör. Det finns ett kritiskt behov av att belysa mekanismen genom vilken SABR ensamt stimulerar immunsystemet att bättre utveckla framtida rationella kombinationer av immunterapi med SABR.

SABR-inducerad celldöd kommer slutligen att aktivera nedströms cytotoxiska T-celler och orsaka T-cellsinflöde in i tumören för att förbättra immunogen tumörcellsdöd. Detta åstadkoms med SABR-inducerad tumörantigen-både mutationsassocierad neoantigen och tumörassocierad antigenfrisättning, priming av nedströms cytotoxiska T-celler, vilket leder till specifik T-cell klonal expansion, och resulterande inflöde av dessa aktiverade cytotoxiska T-celler in i tumören och blodet för att förbättra immunförmedlad tumörcellsdöd.

Häri föreslår utredaren en pilotstudie för att jämföra pre- och post-SABR kärnbiopsier av stadium I NSCLC-tumörer för att identifiera SABR-inducerad immunmedierad tumörigenkänning baserat på en signifikant och specifik expansion av T-cellskloner med användning av en ny T-cell receptor (TCR) sekvenseringsanalys. Detta kommer att kopplas till (1) ny genomisk analys av kandidattumörantigener som kan frigöras från pre-SABR-tumören och (2) funktionella valideringsanalyser för att screena T-celler från perifert blod efter behandling för reaktivitet mot dessa frisatta kandidattumörantigener . Dessutom kommer cellbaserad analys att användas för att identifiera förändringar i nyckel-T-cellsinfiltrat i post-SABR-tumören.

Resultaten av denna pilotstudie kan ha potential att översättas till förbättrade systemiska resultat för patienter med NSCLC genom framtida integrerade prövningar av immunkontrollpunktsblockadantikroppar som specifikt lindrar immunsuppressionen på T-cellspopulationen som visat sig vara aktiverad av SABR. Att klargöra SABR-inducerade immunförändringar i tumören och blodet kommer att identifiera vägar som kan utnyttjas för att förbättra systemisk immunitet för att döda mikrometastaserande sjukdomar och mildra återfall i nästa generation av kliniska prövningar.

Ytterligare följdavbildningsstudier med hjälp av datortomografi med dubbelenergi (DE), en ny avbildningsmodalitet som förbättrar materialnedbrytningsförmågan hos CT, kan identifiera nya avbildningsmarkörer för respons efter SABR-behandling genom att jämföra DE-CT-avbildningsegenskaper med SABR fält och patologisk respons.