Исследование Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex у детей с опухолями головного мозга, включая DIPG

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≤ 21 года с продемонстрированной способностью проглатывать капсулы целиком и готовы предоставить доступ к ранее полученным результатам биопсии.
2. Предоставление письменного информированного согласия и согласия, когда это применимо, на резекцию опухоли, стереотаксическую хирургию, биопсию опухоли, сбор образцов и/или лечение исследуемым лекарственным средством до прохождения каких-либо процедур, специфичных для исследования.

3. Группа 1: Признаки рецидивирующей или прогрессирующей супратенториальной опухоли, которая показала > 25% увеличение двумерных измерений МРТ или рефрактерна со значительным ухудшением нервной системы, которое иначе не объясняется отсутствием известной лечебной терапии, не имеет прямой связи с желудочком. системы (например, существует физическое разделение между опухолью и желудочком, опухоль не открывается непосредственно в желудочковую систему).

   Группа 2: Клиническая картина DIPG и совместимая МРТ с включением примерно 2/3 моста и без признаков диссеминации. Субъекты должны пройти ≥ 2 недель и ≤ 10 недель после стандартной фокальной лучевой терапии (т. е. доза от 5400 до 5960 сГр и максимальная доза дексаметазона 1 мг/м2/день).

4. На момент регистрации субъекты должны оправиться от токсических эффектов предыдущего лечения, как это определено лечащим врачом.

   1. Таргетные агенты, включая низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы: 2 недели
   2. Другие цитотоксические агенты: 3 недели
   3. Нитромочевины: 6 недель
   4. Иммунотерапия моноклональными антителами (например, PD-1, CTLA-4): 6 недель
   5. Вакцинотерапия и/или вирусная терапия: 3 месяца
5. При стабильной или снижающейся дозе дексаметазона в течение предыдущих 7 дней
6. Возможность пройти стандартные МРТ с контрастным веществом до зачисления и после лечения

7. Иметь соответствующие возрасту функциональные показатели:

   1. Оценка Лански ≥ 40 или
   2. Оценка Карновского > 50 или
   3. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2

8. Иметь адекватные запасы костного мозга и функцию печени и почек, что оценивается по следующим лабораторным требованиям:

   1. Гемоглобин ≥ 8 г/л
   2. Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 500/мм3
   3. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм3
   4. Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 (не перелитые [> 5 дней] без факторов роста)
   5. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
   6. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН для возраста
   7. Общий билирубин <1,5 x ВГН для возраста
   8. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное тромбопластиновое время в пределах нормы учреждения
9. Субъекты мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование высоконадежного метода контроля над рождаемостью (ожидаемая частота неудач <1% в год) с момента скринингового визита в течение 28 дней после последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге.

Критерий исключения:

1. Лучевая терапия перед введением первой дозы веледимекса:

   1. Очаговое облучение ≤ 4 недель
   2. Облучение всего мозга ≤ 6 недель
   3. Краниоспинальное облучение ≤ 12 недель ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты в группе 2 (т. е. с DIPG) должны пройти ≥ 2 недель и ≤ 10 недель после стандартной фокальной лучевой терапии (доза от 5400 до 5960 сГр и максимальная доза дексаметазона 1 мг/м2/день).
2. Субъекты с клинически значимым повышением внутричерепного давления (например, угрожающая грыжа или потребность в немедленном паллиативном лечении) или неконтролируемыми судорогами
3. Субъекты, чья площадь поверхности тела (ППТ) подверглась бы воздействию < 75 % или > 125 % целевой дозы.
4. Известное иммуносупрессивное заболевание, аутоиммунное заболевание и/или хроническая вирусная инфекция (например, вирус иммунодефицита человека [ВИЧ], гепатит)
5. Использование системных антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения острой клинически значимой инфекции в течение 2 недель после первой дозы веледимекса. Сопутствующая терапия при хронических инфекциях не допускается. Перед инъекцией Ad-RTS-hIL-12 у субъектов не должно быть лихорадки; в периоперационном периоде разрешено только профилактическое применение антибиотиков
6. Использование энзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов (EIAED) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
7. Другие сопутствующие клинически активные злокачественные заболевания, требующие лечения
8. Кормящие или беременные женщины
9. Предварительное воздействие веледимекса
10. Использование лекарств, которые индуцируют, ингибируют или являются субстратами цитохрома p450 (CYP450) 3A4 в течение 7 дней до веледимекса.
11. Применение гепарина или ацетилсалициловой кислоты (АСК). Использование системной гепаринизации или любых препаратов, содержащих АСК, запрещено во время активного дозирования веледимекса. Разрешается профилактическое подкожное введение гепарина в соответствии с установленным протоколом или гепарин при использовании для поддержания проходимости порта доступа линии PICC.
12. Наличие каких-либо противопоказаний к нейрохирургической процедуре
13. Нестабильное или клинически значимое сопутствующее заболевание, которое может поставить под угрозу безопасность субъекта и/или его соблюдение протокола