Модуляция микроокружения опухоли с использованием агентов, разрушающих сосуды, или ингибирования STAT3 для синергизма с ингибированием PD1 при микросателлитно-стабильном, рефрактерном колоректальном раке. (MODULATE)

Критерии включения:

1. У больного гистологический диагноз: аденокарцинома колоректального происхождения.
2. Имеет подтвержденную микросателлитную стабильную опухоль по оценке ПЦР или ИГХ.
3. Нерезектабельное метастатическое заболевание.
4. Пациенты мужского или женского пола старше 18 лет на момент скрининга.
5. Неэффективность любой последовательности или комбинации оксалиплатина, фторпиримидина, иринотекана с бевацизумабом или без таковой, где неэффективность определяется как прогрессирование или токсичность, препятствующие дальнейшей терапии.
6. Для пациентов с опухолями дикого типа ras/b-raf: неэффективная терапия против EGFR (цетуксимаб и/или панитумумаб), когда неэффективность определяется как прогрессирование или токсичность, препятствующие дальнейшей терапии. Пациенты с мутантными опухолями b-raf и/или правосторонними первичными опухолями могут получать анти-EGFR-терапию, но это не обязательно.
7. Пациент имеет измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1.
8. Метастатические поражения, поддающиеся биопсии, не могут быть единственным очагом поддающегося измерению заболевания.
9. Состояние производительности ECOG 0 или 1.

10. Адекватная органная и гематологическая функция в течение 7 дней после рандомизации, определяемая по:

    1. Нейтрофилы > 1,5 х 109/л
    2. Тромбоциты > 80 х 109/л
    3. Аспартаттрансаминаза (АСТ) или аланинтрансаминаза (АЛТ) в сыворотке < 3 x верхний предел нормы (ВГН)
    4. Билирубин < 1,5 х ВГН
    5. Альбумин >30 г/л
    6. Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (Cockcroft-Gault).
11. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
12. Отсутствие других сопутствующих неконтролируемых заболеваний
13. Отсутствие других злокачественных заболеваний, кроме немеланотического рака кожи или карциномы in situ шейки матки или любого другого рака, леченного с лечебной целью более 2 лет назад без признаков рецидива.
14. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 24 часов до рандомизации. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
15. Пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать надежный метод контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациентки детородного возраста — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
16. Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста должны согласиться на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.
17. Пациент предоставил письменное информированное согласие, включая согласие на биопсию опухоли и донорство опухолевой ткани для исследований биомаркеров.

Критерий исключения:

1. Медицинские или психиатрические состояния, которые ставят под угрозу способность пациента дать информированное согласие или заполнить протокол.

2. Пациенты с любым активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием, за следующими исключениями:

   1. К участию допускаются пациенты с витилиго, сахарным диабетом 1 типа, разрешенной детской астмой или атопией.
   2. Пациенты с подозрением на аутоиммунные заболевания щитовидной железы могут быть включены в исследование, если они в настоящее время находятся в эутиреоидном состоянии или с остаточным гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии.
   3. Пациенты с псориазом, нуждающиеся в системной терапии, должны быть исключены из исследования.
3. Пациенты с состоянием, требующим системного лечения кортикостероидами (>10 мг/день в эквиваленте преднизолона) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после рандомизации. Ингаляционные или местные стероиды и заместительная терапия надпочечниками в дозах > 10 мг/день в эквиваленте преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
4. У пациента есть признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
5. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
6. Пациенты, длительно получающие антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты, прием которых не может быть прекращен в течение соответствующего интервала времени для проведения обязательной биопсии опухоли до и во время терапии.
7. У пациента в анамнезе или в настоящее время имеются данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента на протяжении всего исследования или не в интересах пациента. .
8. Получал предшествующую терапию антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антигеном-4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любые другие антитела или лекарственные средства, специально воздействующие на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек).
9. Имеет известный анамнез ВИЧ (антитела к ВИЧ 1/2). Официальное тестирование требуется только в том случае, если есть серьезные клинические подозрения на ВИЧ.
10. Известные активные метастазы в головной мозг (если не проводилось адекватное хирургическое лечение и/или лучевая терапия > 30 дней до и бессимптомно).
11. Значимые сосудистые события в течение предшествующих 6 мес (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, ТИА, ЦВА).