Modulación del microambiente tumoral utilizando agentes disruptores vasculares o inhibición de STAT3 para crear sinergia con la inhibición de PD1 en cáncer colorrectal refractario estable a microsatélites (MODULATE)

Criterios de inclusión:

1. Paciente con diagnóstico histológico de adenocarcinoma de origen colorrectal.
2. Ha documentado un tumor estable en microsatélites según lo evaluado por PCR o IHC.
3. Enfermedad metastásica que no es resecable.
4. Pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años en el momento de la selección.
5. Fracaso en cualquier secuencia o combinación de oxaliplatino, fluoropirimidina, irinotecán con o sin bevacizumab donde el fracaso se define como progresión o toxicidad que impide la terapia adicional.
6. Para pacientes con tumores ras/b-raf de tipo salvaje: terapia anti EGFR fallida (cetuximab y/o panitumumab) donde la falla se define como progresión o toxicidad que impide la terapia adicional. Los pacientes con tumores mutantes b-raf y/o tumores primarios del lado derecho pueden haber recibido terapia anti-EGFR, pero esto no es obligatorio.
7. El paciente tiene una enfermedad medible según RECIST 1.1.
8. Lesiones metastásicas susceptibles de biopsia, este no puede ser el único sitio de enfermedad medible.
9. Estado funcional ECOG 0 o 1.

10. Función orgánica y hematológica adecuada dentro de los 7 días posteriores a la aleatorización, definida por:

    1. Neutrófilos > 1,5 X 109/L
    2. Plaquetas > 80 X 109/L
    3. Aspartato transaminasa sérica (AST) o alanina transaminasa (ALT) < 3 veces el límite superior normal (LSN)
    4. Bilirrubina < 1,5 x LSN
    5. Albúmina >30g/L
    6. Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault).
11. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
12. Ninguna otra condición médica concurrente no controlada
13. Ninguna otra enfermedad maligna aparte del cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino o cualquier otro cáncer tratado con intención curativa > 2 años antes sin evidencia de recidiva.
14. Las pacientes en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 24 horas anteriores a la aleatorización. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
15. Las pacientes femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo confiable o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 180 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Las pacientes en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
16. Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 7 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.
17. El paciente ha proporcionado su consentimiento informado por escrito, incluido el consentimiento para las biopsias del tumor y la donación de tejido tumoral para estudios de biomarcadores.

Criterio de exclusión:

1. Condiciones médicas o psiquiátricas que comprometan la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado o completar el protocolo.

2. Pacientes con cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, con las siguientes excepciones:

   1. Se permite la inscripción de pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, asma infantil resuelta o atopia.
   2. Los pacientes con sospecha de trastornos tiroideos autoinmunes pueden inscribirse si actualmente son eutiroideos o tienen hipotiroidismo residual que solo requiere reemplazo hormonal.
   3. Los pacientes con psoriasis que requieran terapia sistémica deben ser excluidos de la inscripción.
3. Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg/día de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg/día de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
4. El paciente tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
5. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
6. Pacientes que reciben agentes anticoagulantes o antiplaquetarios a largo plazo que no pueden suspenderse durante un intervalo apropiado para permitir biopsias tumorales obligatorias antes y durante la terapia.
7. El paciente tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo o no es lo mejor para el paciente participar .
8. Ha recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control).
9. Tiene antecedentes conocidos de VIH (anticuerpos VIH 1/2). Solo se requieren pruebas formales si existe una sospecha clínica significativa de VIH.
10. Metástasis cerebrales activas conocidas (a menos que hayan sido tratadas adecuadamente con cirugía y/o radioterapia > 30 días antes y asintomáticas).
11. Eventos vasculares significativos en los 6 meses anteriores (angina inestable, infarto de miocardio, TIA, CVA).