A tumor mikrokörnyezetének modulálása akár érrendszeri zavaró szerek, akár STAT3-gátlás segítségével a PD1-gátlással való szinergizálás érdekében mikroszatellitstabil, refrakter vastag- és végbélrákban (MODULATE)

Bevételi kritériumok:

1. A beteg szövettani diagnózisa colorectalis eredetű adenocarcinoma.
2. Dokumentált mikroszatellitstabil daganata van PCR-rel vagy IHC-vel értékelve.
3. Áttétes betegség, amely nem reszekálható.
4. 18 év feletti férfi vagy nőbetegek a szűréskor.
5. Sikertelen bármely szekvencia vagy kombináció oxaliplatin, fluorpirimidin, irinotekán bevacizumabbal vagy anélkül, ahol a sikertelenség progresszióként vagy toxicitásként definiálható, amely kizárja a további terápiát.
6. Ras/b-raf vad típusú daganatokban szenvedő betegek: sikertelen anti-EGFR-terápia (cetuximab és/vagy panitumumab), ahol a sikertelenség progresszióként vagy toxicitásként definiálható, amely kizárja a további terápiát. A b-raf mutáns daganatokban és/vagy jobb oldali primer daganatokban szenvedő betegek kaphattak anti-EGFR terápiát, de ez nem kötelező.
7. A beteg a RECIST 1.1 szerint mérhető betegségben szenved.
8. Biopsziára alkalmas metasztatikus elváltozás(ok), ez nem lehet mérhető betegség egyetlen helye.
9. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.

10. Megfelelő szerv- és hematológiai funkció a randomizálást követő 7 napon belül, a következők szerint:

    1. Neutrophilek > 1,5 x 109/l
    2. Vérlemezkék > 80 X 109/L
    3. A szérum aszpartát transzamináz (AST) vagy alanin transzamináz (ALT) a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa
    4. Bilirubin < 1,5 x ULN
    5. Albumin >30g/l
    6. Kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc (Cockcroft-Gault).
11. A várható élettartam legalább 12 hét
12. Nincsenek más egyidejűleg kontrollálatlan egészségügyi állapotok
13. Nincs más rosszindulatú betegség, kivéve a nem melanotikus bőrrákot vagy a méhnyak in situ karcinómáját, vagy bármely más olyan daganatot, amelyet több mint 2 évvel korábban gyógyító szándékkal kezeltek a visszaesés bizonyítéka nélkül.
14. A fogamzóképes nőbetegeknek negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lenniük a randomizálást megelőző 24 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
15. A fogamzóképes korú nőbetegeknek hajlandónak kell lenniük megbízható fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 180 napig. Fogamzóképes korú betegek azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy akiknél több mint 1 éve nem volt menstruáció.
16. A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfibetegeknek bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 7 hónapig.
17. A páciens írásos beleegyezését adta a tájékozottsággal, beleértve a daganatbiopsziához és a tumorszövet biomarker vizsgálatokhoz való adományozását.

Kizárási kritériumok:

1. Orvosi vagy pszichiátriai állapotok, amelyek veszélyeztetik a beteg tájékozott beleegyezését vagy a protokoll kitöltését.

2. Aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedő betegek, a következő kivételekkel:

   1. Vitiligo-ban, 1-es típusú diabetes mellitusban, gyermekkori asztmában vagy atópiában szenvedő betegek jelentkezhetnek.
   2. Feltételezhető autoimmun pajzsmirigy-rendellenességben szenvedő betegek, ha jelenleg euthyreosisban szenvednek, vagy csak hormonpótlást igénylő reziduális hypothyreosisban szenvednek.
   3. A szisztémás kezelést igénylő pikkelysömörben szenvedő betegeket ki kell zárni a felvételből
3. A randomizációt követő 14 napon belül kortikoszteroidokkal (>10 mg/nap prednizon ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszerekkel végzett szisztémás kezelést igénylő állapotú betegek. Aktív autoimmun betegség hiányában 10 mg/nap prednizon-ekvivalens feletti inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló dózisok megengedettek.
4. A páciens intersticiális tüdőbetegségre vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásra utal.
5. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
6. Azok a betegek, akik hosszú távú véralvadásgátló vagy thrombocyta-aggregáció gátló szereket kapnak, amelyeket nem lehet egy megfelelő időre abbahagyni, hogy lehetővé váljon a kötelező tumorbiopszia a terápia előtt és alatt.
7. A páciens anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban szerepel olyan állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a páciens részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a páciens érdekeit a vizsgálatban. .
8. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-lymphocyte-asszociált antigén-4 (CTLA-4) antitesttel (beleértve az ipilimumabot ill. bármely más antitest vagy gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozza meg).
9. Ismert HIV-fertőzése (HIV 1/2 antitestek). Formális tesztelés csak akkor szükséges, ha jelentős klinikai gyanú merül fel a HIV-fertőzésről.
10. Ismert aktív agyi metasztázisok (kivéve, ha megfelelően kezelték műtéttel és/vagy sugárterápiával > 30 nappal korábban, és tünetmentesek).
11. Jelentős vaszkuláris események az elmúlt 6 hónapban (instabil angina, miokardiális infarktus, TIA, CVA).