Modulering av tumörens mikromiljö med användning av antingen vaskulärt störande medel eller STAT3-hämning för att synergisera med PD1-hämning i mikrosatellitstabil, refraktär kolorektal cancer (MODULATE)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har en histologisk diagnos av adenokarcinom av kolorektalt ursprung.
2. Har dokumenterad mikrosatellitstabil tumör bedömd med PCR eller IHC.
3. Metastaserande sjukdom som inte är resekterbar.
4. Manliga eller kvinnliga patienter > 18 år vid screening.
5. Misslyckades i någon sekvens eller kombination oxaliplatin, fluoropyrimidin, irinotekan med eller utan bevacizumab där misslyckande definieras som progression eller toxicitet som utesluter ytterligare behandling.
6. För patienter med ras/b-raf vildtypstumörer: misslyckad anti-EGFR-behandling (cetuximab och/eller panitumumab) där svikt definieras som progression eller toxicitet som utesluter ytterligare behandling. Patienter med b-raf-mutanta tumörer och/eller högersidiga primärtumörer kan ha fått anti-EGFR-behandling men detta är inte obligatoriskt.
7. Patienten har mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.
8. Metastaserande lesioner som är mottagliga för biopsi, detta kan inte vara den enda platsen för mätbar sjukdom.
9. ECOG-prestandastatus 0 eller 1.

10. Tillräcklig organ- och hematologisk funktion inom 7 dagar efter randomisering, definierad av:

    1. Neutrofiler > 1,5 X 109/L
    2. Trombocyter > 80 X 109/L
    3. Serumaspartattransaminas (AST) eller alanintransaminas (ALAT) < 3 x övre normalgräns (ULN)
    4. Bilirubin < 1,5 x ULN
    5. Albumin >30g/L
    6. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault).
11. Förväntad livslängd på minst 12 veckor
12. Inga andra samtidiga okontrollerade medicinska tillstånd
13. Ingen annan malign sjukdom förutom icke-melanotisk hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller någon annan cancer som behandlats med kurativ avsikt >2 år tidigare utan tecken på återfall.
14. Kvinnliga patienter i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 24 timmar före randomisering. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
15. Kvinnliga patienter i fertil ålder bör vara villiga att använda en tillförlitlig preventivmetod eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång till 180 dagar efter den sista dosen av studiemedicin. Patienter i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.
16. Manliga patienter med kvinnliga partners i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod med början med den första dosen av studieterapin till och med 7 månader efter den sista dosen av studieterapin.
17. Patienten har lämnat skriftligt informerat samtycke inklusive samtycke till tumörbiopsier och donation av tumörvävnad för biomarkörstudier.

Exklusions kriterier:

1. Medicinska eller psykiatriska tillstånd som äventyrar patientens förmåga att ge informerat samtycke eller att fullfölja protokollet.

2. Patienter med någon aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom, med följande undantag:

   1. Patienter med vitiligo, typ 1-diabetes mellitus, löst barndomsastma eller atopi tillåts anmäla sig.
   2. Patienter med misstänkt autoimmuna sköldkörtelstörningar kan registreras om de för närvarande är eutyroid eller med kvarvarande hypotyreos som endast kräver hormonersättning.
   3. Patienter med psoriasis som kräver systemisk terapi måste uteslutas från inskrivning
3. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter randomisering. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser > 10 mg/dag prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
4. Patienten har tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
5. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
6. Patienter som får långtidsantikoagulations- eller trombocythämmande medel som inte kan upphöra under ett lämpligt intervall för att tillåta obligatoriska tumörbiopsier före och under behandlingen.
7. Patienten har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa patientens deltagande under hela prövningen eller inte är i patientens bästa intresse att delta. .
8. Har tidigare fått behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar).
9. Har en känd historia av HIV (HIV 1/2 antikroppar). Formell testning krävs endast om det finns betydande klinisk misstanke om hiv.
10. Kända aktiva hjärnmetastaser (såvida de inte behandlats adekvat med kirurgi och/eller strålbehandling >30 dagar innan och asymptomatisk).
11. Signifikanta vaskulära händelser under de senaste 6 månaderna (instabil angina, hjärtinfarkt, TIA, CVA).