Modulering af tumormikromiljøet ved hjælp af enten vaskulært forstyrrende midler eller STAT3-hæmning for at synergi med PD1-hæmning i mikrosatellitstabil, refraktær kolorektal cancer (MODULATE)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har en histologisk diagnose af adenokarcinom af kolorektal oprindelse.
2. Har dokumenteret mikrosatellitstabil tumor vurderet ved PCR eller IHC.
3. Metastatisk sygdom, der ikke er resekterbar.
4. Mandlige eller kvindelige patienter > 18 år ved screening.
5. Mislykkedes i enhver sekvens eller kombination oxaliplatin, fluoropyrimidin, irinotecan med eller uden bevacizumab, hvor svigt er defineret som progression eller toksicitet, der udelukker yderligere behandling.
6. For patienter med ras/b-raf vildtype tumorer: mislykket anti-EGFR-behandling (cetuximab og/eller panitumumab), hvor svigt er defineret som progression eller toksicitet, der udelukker yderligere behandling. Patienter med b-raf mutante tumorer og/eller højresidede primære tumorer kan have modtaget anti-EGFR-behandling, men dette er ikke påbudt.
7. Patienten har målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1.
8. Metastatisk læsion(er), der er modtagelige for biopsi, dette kan ikke være det eneste sted for målbar sygdom.
9. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1.

10. Tilstrækkelig organ- og hæmatologisk funktion inden for 7 dage efter randomisering, defineret ved:

    1. Neutrofiler > 1,5 X 109/L
    2. Blodplader > 80 X 109/L
    3. Serumaspartattransaminase (AST) eller alanintransaminase (ALT) < 3 x øvre normalgrænse (ULN)
    4. Bilirubin < 1,5 x ULN
    5. Albumin >30g/L
    6. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault).
11. Forventet levetid på mindst 12 uger
12. Ingen andre samtidige ukontrollerede medicinske tilstande
13. Ingen anden ondartet sygdom bortset fra ikke-melanotisk hudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller nogen anden cancer behandlet med helbredende hensigt >2 år tidligere uden tegn på tilbagefald.
14. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 24 timer før randomisering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
15. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge en pålidelig præventionsmetode eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Patienter i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
16. Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien indtil 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.
17. Patienten har givet skriftligt informeret samtykke, herunder samtykke til tumorbiopsier og donation af tumorvæv til biomarkørundersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

1. Medicinske eller psykiatriske tilstande, der kompromitterer patientens evne til at give informeret samtykke eller til at fuldføre protokollen.

2. Patienter med enhver aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, med følgende undtagelser:

   1. Patienter med vitiligo, type 1-diabetes mellitus, løst astma hos børn eller atopi har tilladelse til at tilmelde sig.
   2. Patienter med mistanke om autoimmune skjoldbruskkirtellidelser kan blive indskrevet, hvis de i øjeblikket er euthyroid eller med resterende hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning.
   3. Patienter med psoriasis, der kræver systemisk terapi, skal udelukkes fra tilmelding
3. Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter randomisering. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg/dag prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
4. Patienten har tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
5. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
6. Patienter, der får langvarige antikoagulations- eller trombocythæmmende midler, som ikke kan ophøre i et passende interval for at tillade obligatoriske tumorbiopsier før og under behandlingen.
7. Patienten har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage .
8. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje).
9. Har en kendt historie med HIV (HIV 1/2 antistoffer). Formel test er kun påkrævet, hvis der er væsentlig klinisk mistanke om HIV.
10. Kendte aktive hjernemetastaser (medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med kirurgi og/eller strålebehandling >30 d før og asymptomatisk).
11. Signifikante vaskulære hændelser inden for de foregående 6 måneder (ustabil angina, myokardieinfarkt, TIA, CVA).