Modulação do microambiente tumoral usando agentes de desregulação vascular ou inibição de STAT3 para sinergia com a inibição de PD1 em câncer colorretal refratário e estável por microssatélites (MODULATE)

Critério de inclusão:

1. Paciente tem diagnóstico histológico de adenocarcinoma de origem colorretal.
2. Tem tumor microssatélite estável documentado conforme avaliado por PCR ou IHC.
3. Doença metastática não ressecável.
4. Pacientes do sexo masculino ou feminino > 18 anos de idade na triagem.
5. Falha em qualquer sequência ou combinação de oxaliplatina, fluoropirimidina, irinotecano com ou sem bevacizumabe, onde a falha é definida como progressão ou toxicidade que impede a continuação da terapia.
6. Para pacientes com tumores de tipo selvagem ras/b-raf: falha na terapia anti-EGFR (cetuximabe e/ou panitumumabe) onde a falha é definida como progressão ou toxicidade que impede a continuação da terapia. Pacientes com tumores mutantes b-raf e/ou tumores primários do lado direito podem ter recebido terapia anti-EGFR, mas isso não é obrigatório.
7. O paciente tem doença mensurável de acordo com RECIST 1.1.
8. Lesão(ões) metastática(s) passível(is) de biópsia, este não pode ser o único local de doença mensurável.
9. Status de desempenho ECOG 0 ou 1.

10. Órgão adequado e função hematológica dentro de 7 dias após a randomização, definido por:

    1. Neutrófilos > 1,5 X 109/L
    2. Plaquetas > 80 X 109/L
    3. Aspartato transaminase sérica (AST) ou alanina transaminase (ALT) < 3 x limite superior do normal (LSN)
    4. Bilirrubina < 1,5 x LSN
    5. Albumina >30g/L
    6. Depuração de creatinina ≥ 50ml/min (Cockcroft-Gault).
11. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
12. Nenhuma outra condição médica concomitante não controlada
13. Nenhuma outra doença maligna além de câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo uterino ou qualquer outro câncer tratado com intenção curativa há mais de 2 anos sem evidência de recidiva.
14. As doentes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter uma gravidez negativa na urina ou no soro nas 24 horas anteriores à aleatorização. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
15. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método confiável de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 180 dias após a última dose da medicação do estudo. Pacientes com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
16. Pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia em estudo até 7 meses após a última dose da terapia em estudo.
17. O paciente forneceu consentimento informado por escrito, incluindo consentimento para biópsias de tumor e doação de tecido tumoral para estudos de biomarcadores.

Critério de exclusão:

1. Condições médicas ou psiquiátricas que comprometam a capacidade do paciente de dar consentimento informado ou de concluir o protocolo.

2. Pacientes com qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, com as seguintes exceções:

   1. Pacientes com vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, asma infantil resolvida ou atopia podem se inscrever.
   2. Pacientes com suspeita de distúrbios autoimunes da tireoide podem ser inscritos se estiverem atualmente eutireoidianos ou com hipotireoidismo residual que requeira apenas reposição hormonal.
   3. Pacientes com psoríase que requerem terapia sistêmica devem ser excluídos da inscrição
3. Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg/dia equivalente a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a randomização. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg/dia de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
4. O paciente tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
5. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
6. Pacientes recebendo anticoagulantes ou agentes antiplaquetários de longo prazo que não podem ser interrompidos por um intervalo apropriado para permitir biópsias tumorais obrigatórias antes e durante a terapia.
7. O paciente tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não ser do interesse do paciente participar .
8. Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo anti-antígeno associado a linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação).
9. Tem um histórico conhecido de HIV (anticorpos HIV 1/2). O teste formal só é necessário se houver suspeita clínica significativa de HIV.
10. Metástases cerebrais ativas conhecidas (a menos que tratadas adequadamente com cirurgia e/ou radioterapia >30 d antes e assintomáticas).
11. Eventos vasculares significativos nos últimos 6 meses (angina instável, infarto do miocárdio, AIT, AVC).