Modulatie van de micro-omgeving van de tumor met behulp van vasculaire verstorende middelen of STAT3-remming om te synergiseren met PD1-remming bij microsatellietstabiele, refractaire colorectale kanker (MODULATE)

Inclusiecriteria:

1. Patiënt heeft een histologische diagnose van adenocarcinoom van colorectale oorsprong.
2. Heeft een microsatelliet stabiele tumor gedocumenteerd zoals beoordeeld door PCR of IHC.
3. Gemetastaseerde ziekte die niet reseceerbaar is.
4. Mannelijke of vrouwelijke patiënten ouder dan 18 jaar bij screening.
5. Gefaald in elke volgorde of combinatie oxaliplatine, fluoropyrimidine, irinotecan met of zonder bevacizumab waarbij falen wordt gedefinieerd als progressie of toxiciteit die verdere therapie uitsluit.
6. Voor patiënten met ras/b-raf wildtype tumoren: mislukte anti-EGFR-therapie (cetuximab en/of panitumumab) waarbij falen wordt gedefinieerd als progressie of toxiciteit die verdere therapie uitsluit. Patiënten met b-raf-gemuteerde tumoren en/of rechtszijdige primaire tumoren hebben mogelijk anti-EGFR-therapie gekregen, maar dit is niet verplicht.
7. Patiënt heeft een meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
8. Metastatische laesie(s) vatbaar voor biopsie, dit kan niet de enige plaats van meetbare ziekte zijn.
9. ECOG-prestatiestatus 0 of 1.

10. Adequate orgaan- en hematologische functie binnen 7 dagen na randomisatie, gedefinieerd door:

    1. Neutrofielen > 1,5 X 109/L
    2. Bloedplaatjes > 80 X 109/L
    3. Serumaspartaattransaminase (AST) of alaninetransaminase (ALAT) < 3 x bovengrens van normaal (ULN)
    4. Bilirubine < 1,5 x ULN
    5. Albumine >30g/L
    6. Creatinineklaring ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault).
11. Levensverwachting van minimaal 12 weken
12. Geen andere gelijktijdige ongecontroleerde medische aandoeningen
13. Geen andere kwaadaardige ziekte behalve niet-melanotische huidkanker of carcinoma in situ van de baarmoederhals of enige andere kanker die >2 jaar eerder curatief is behandeld zonder bewijs van recidief.
14. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, dienen binnen 24 uur voorafgaand aan randomisatie een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
15. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om een ​​betrouwbare methode van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 180 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Patiënten in de vruchtbare leeftijd zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar menstrueel zijn geweest.
16. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 7 maanden na de laatste dosis van de studietherapie.
17. De patiënt heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven, inclusief toestemming voor tumorbiopten en donatie van tumorweefsel voor biomarkeronderzoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. Medische of psychiatrische aandoeningen die het vermogen van de patiënt om geïnformeerde toestemming te geven of het protocol te voltooien in gevaar brengen.

2. Patiënten met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte, met de volgende uitzonderingen:

   1. Patiënten met vitiligo, type 1 diabetes mellitus, opgelost kinderastma of atopie mogen zich inschrijven.
   2. Patiënten met vermoedelijke auto-immune schildklieraandoeningen kunnen worden ingeschreven als ze momenteel euthyroïde zijn of met resterende hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist.
   3. Patiënten met psoriasis die systemische therapie nodig hebben, moeten worden uitgesloten van inschrijving
3. Patiënten met een aandoening die binnen 14 dagen na randomisatie systemische behandeling met corticosteroïden (>10 mg/dag prednison-equivalent) of andere immunosuppressiva vereist. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg/dag prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
4. Patiënt heeft tekenen van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
5. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
6. Patiënten die langdurig antistollings- of bloedplaatjesaggregatieremmers krijgen die niet kunnen worden gestaakt gedurende een geschikt interval om verplichte tumorbiopten voorafgaand aan en tijdens de therapie mogelijk te maken.
7. Patiënt heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen .
8. Eerder is behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes).
9. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv (hiv 1/2 antilichamen). Formeel testen is alleen vereist als er een significant klinisch vermoeden van HIV bestaat.
10. Bekende actieve hersenmetastasen (tenzij adequaat behandeld met chirurgie en/of radiotherapie >30 d voorafgaand en asymptomatisch).
11. Significante vasculaire gebeurtenissen in de afgelopen 6 maanden (onstabiele angina, myocardinfarct, TIA, CVA).