Modulazione del microambiente tumorale utilizzando agenti di disturbo vascolare o inibizione di STAT3 per sinergizzare con l'inibizione di PD1 nel cancro del colon-retto stabile e refrattario ai microsatelliti (MODULATE)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha una diagnosi istologica di adenocarcinoma di origine colorettale.
2. Ha documentato un tumore stabile nei microsatelliti valutato mediante PCR o IHC.
3. Malattia metastatica non resecabile.
4. Pazienti maschi o femmine > 18 anni di età allo screening.
5. Fallimento in qualsiasi sequenza o combinazione oxaliplatino, fluoropirimidina, irinotecan con o senza bevacizumab dove il fallimento è definito come progressione o tossicità che precludono ulteriore terapia.
6. Per i pazienti con tumori di tipo selvaggio ras/b-raf: terapia anti-EGFR fallita (cetuximab e/o panitumumab) in cui il fallimento è definito come progressione o tossicità che preclude ulteriore terapia. I pazienti con tumori mutanti b-raf e/o tumori primari del lato destro possono aver ricevuto una terapia anti-EGFR, ma questa non è obbligatoria.
7. Il paziente ha una malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
8. Lesioni metastatiche suscettibili di biopsia, questo non può essere l'unico sito di malattia misurabile.
9. Performance status ECOG 0 o 1.

10. Adeguata funzione organica ed ematologica entro 7 giorni dalla randomizzazione, definita da:

    1. Neutrofili > 1,5 X 109/L
    2. Piastrine > 80 X 109/L
    3. Aspartato transaminasi sierica (AST) o alanina transaminasi (ALT) < 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
    4. Bilirubina < 1,5 x ULN
    5. Albumina >30g/L
    6. Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault).
11. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
12. Nessun'altra condizione medica incontrollata concomitante
13. Nessun'altra malattia maligna a parte il cancro della pelle non melanotico o il carcinoma in situ della cervice uterina o qualsiasi altro cancro trattato con intento curativo> 2 anni prima senza evidenza di recidiva.
14. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 24 ore prima della randomizzazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
15. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo affidabile di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
16. I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 7 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio.
17. Il paziente ha fornito il consenso informato scritto, compreso il consenso per biopsie tumorali e donazione di tessuto tumorale per studi sui biomarcatori.

Criteri di esclusione:

1. Condizioni mediche o psichiatriche che compromettono la capacità del paziente di dare il consenso informato o di completare il protocollo.

2. Pazienti con qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, con le seguenti eccezioni:

   1. Possono iscriversi pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo 1, asma infantile risolto o atopia.
   2. I pazienti con sospette malattie autoimmuni della tiroide possono essere arruolati se sono attualmente eutiroidei o con ipotiroidismo residuo che richiede solo la sostituzione ormonale.
   3. I pazienti con psoriasi che richiedono una terapia sistemica devono essere esclusi dall'arruolamento
3. - Pazienti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg/die di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg/die di prednisone equivalenti sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
4. Il paziente ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
5. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
6. Pazienti che ricevono agenti anticoagulanti o antipiastrinici a lungo termine che non possono essere interrotti per un intervallo appropriato per consentire biopsie tumorali obbligatorie prima e durante la terapia.
7. Il paziente ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nell'interesse del paziente a partecipare .
8. Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint).
9. Ha una storia nota di HIV (anticorpi HIV 1/2). Il test formale è richiesto solo se vi è un sospetto clinico significativo di HIV.
10. Metastasi cerebrali attive note (a meno che non siano adeguatamente trattate con chirurgia e/o radioterapia > 30 giorni prima e asintomatiche).
11. Eventi vascolari significativi nei 6 mesi precedenti (angina instabile, infarto del miocardio, TIA, CVA).