Modulation der Tumormikroumgebung mithilfe von gefäßschädigenden Mitteln oder STAT3-Hemmung, um eine Synergie mit der PD1-Hemmung bei mikrosatellitenstabilem, refraktärem Darmkrebs zu erzielen (MODULATE)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine histologische Diagnose eines Adenokarzinoms kolorektalen Ursprungs.
2. Hat einen mikrosatellitenstabilen Tumor dokumentiert, der durch PCR oder IHC beurteilt wurde.
3. Metastasierende Erkrankung, die nicht resezierbar ist.
4. Männliche oder weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings > 18 Jahre alt waren.
5. Versagt in jeder Reihenfolge oder Kombination von Oxaliplatin, Fluoropyrimidin, Irinotecan mit oder ohne Bevacizumab, wobei Versagen als Fortschreiten oder Toxizität definiert ist, die eine weitere Therapie ausschließt.
6. Für Patienten mit Ras/B-Raf-Wildtyp-Tumoren: Versagen der Anti-EGFR-Therapie (Cetuximab und/oder Panitumumab), wobei Versagen als Progression oder Toxizität definiert ist, die eine weitere Therapie ausschließt. Patienten mit b-raf-mutierten Tumoren und/oder rechtsseitigen Primärtumoren haben möglicherweise eine Anti-EGFR-Therapie erhalten, diese ist jedoch nicht vorgeschrieben.
7. Der Patient hat eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1.
8. Metastatische Läsion(en), die einer Biopsie zugänglich sind; dies kann nicht der einzige Ort einer messbaren Erkrankung sein.
9. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.

10. Angemessene Organ- und hämatologische Funktion innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung, definiert durch:

    1. Neutrophile > 1,5 x 109/L
    2. Blutplättchen > 80 x 109/L
    3. Serum-Aspartat-Transaminase (AST) oder Alanin-Transaminase (ALT) < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    4. Bilirubin < 1,5 x ULN
    5. Albumin >30g/L
    6. Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault).
11. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
12. Keine anderen gleichzeitigen unkontrollierten Erkrankungen
13. Keine andere bösartige Erkrankung außer nicht-melanotischem Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder einem anderen Krebs, der >2 Jahre zuvor mit kurativer Absicht behandelt wurde, ohne Anzeichen eines Rückfalls.
14. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 24 Stunden vor der Randomisierung eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich
15. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch unfruchtbar zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Patienten im gebärfähigen Alter sind Patienten, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mehr als 1 Jahr keine Menstruation mehr haben.
16. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie.
17. Der Patient hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben, einschließlich der Zustimmung zu Tumorbiopsien und der Spende von Tumorgewebe für Biomarker-Studien.

Ausschlusskriterien:

1. Medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, seine Einwilligung nach Aufklärung zu geben oder das Protokoll abzuschließen.

2. Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung, mit folgenden Ausnahmen:

   1. Zugelassen sind Patienten mit Vitiligo, Typ-1-Diabetes mellitus, abgeklungenem Asthma im Kindesalter oder Atopie.
   2. Patienten mit Verdacht auf Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse können aufgenommen werden, wenn sie derzeit euthyreot sind oder eine Resthypothyreose haben, die nur eine Hormonsubstitution erfordert.
   3. Patienten mit Psoriasis, die eine systemische Therapie benötigen, müssen von der Einschreibung ausgeschlossen werden
3. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (>10 mg/Tag Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen > 10 mg/Tag Prednisonäquivalente sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
4. Der Patient weist Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis auf.
5. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
6. Patienten, die langfristig gerinnungshemmende oder blutplättchenhemmende Mittel erhalten, die nicht über einen angemessenen Zeitraum abgesetzt werden können, um vor und während der Therapie obligatorische Tumorbiopsien zu ermöglichen.
7. Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegt .
8. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder) erhalten alle anderen Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die Kostimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielen).
9. Hat eine bekannte HIV-Vorgeschichte (HIV 1/2-Antikörper). Ein formeller Test ist nur dann erforderlich, wenn ein erheblicher klinischer Verdacht auf HIV besteht.
10. Bekannte aktive Hirnmetastasen (sofern nicht ausreichend mit Operation und/oder Strahlentherapie > 30 Tage vorher behandelt und asymptomatisch).
11. Signifikante vaskuläre Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate (instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, TIA, CVA).