Modulation du microenvironnement tumoral à l'aide d'agents perturbateurs vasculaires ou de l'inhibition de STAT3 afin de créer une synergie avec l'inhibition de PD1 dans le cancer colorectal microsatellite stable et réfractaire (MODULATE)

Critère d'intégration:

1. Le patient a un diagnostic histologique d'adénocarcinome d'origine colorectale.
2. A documenté une tumeur microsatellite stable telle qu'évaluée par PCR ou IHC.
3. Maladie métastatique non résécable.
4. Patients masculins ou féminins âgés de plus de 18 ans au moment du dépistage.
5. Échec dans toute séquence ou combinaison oxaliplatine, fluoropyrimidine, irinotécan avec ou sans bevacizumab où l'échec est défini comme une progression ou une toxicité excluant la poursuite du traitement.
6. Pour les patients atteints de tumeurs ras/b-raf de type sauvage : échec du traitement anti-EGFR (cetuximab et/ou panitumumab) où l'échec est défini comme une progression ou une toxicité excluant la poursuite du traitement. Les patients atteints de tumeurs mutantes b-raf et/ou de tumeurs primaires du côté droit peuvent avoir reçu un traitement anti-EGFR, mais cela n'est pas obligatoire.
7. Le patient a une maladie mesurable selon RECIST 1.1.
8. Lésion(s) métastatique(s) pouvant faire l'objet d'une biopsie, cela ne peut pas être le seul site de maladie mesurable.
9. Statut de performance ECOG 0 ou 1.

10. Fonction organique et hématologique adéquate dans les 7 jours suivant la randomisation, définie par :

    1. Neutrophiles > 1,5 X 109/L
    2. Plaquettes > 80 X 109/L
    3. Aspartate transaminase (AST) ou alanine transaminase (ALT) sériques < 3 x limite supérieure de la normale (LSN)
    4. Bilirubine < 1,5 x LSN
    5. Albumine >30g/L
    6. Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault).
11. Espérance de vie d'au moins 12 semaines
12. Aucune autre condition médicale non contrôlée concomitante
13. Aucune autre maladie maligne en dehors du cancer de la peau non mélanique ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou de tout autre cancer traité à visée curative > 2 ans auparavant sans preuve de rechute.
14. Les patientes en âge de procréer doivent avoir une grossesse urinaire ou sérique négative dans les 24 heures précédant la randomisation. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
15. Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode fiable de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patientes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
16. Les patients de sexe masculin avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
17. Le patient a fourni un consentement éclairé écrit, y compris le consentement pour les biopsies tumorales et le don de tissu tumoral pour les études de biomarqueurs.

Critère d'exclusion:

1. Conditions médicales ou psychiatriques qui compromettent la capacité du patient à donner son consentement éclairé ou à compléter le protocole.

2. Patients atteints de toute maladie auto-immune active, connue ou suspectée, avec les exceptions suivantes :

   1. Les patients atteints de vitiligo, de diabète sucré de type 1, d'asthme infantile résolu ou d'atopie sont autorisés à s'inscrire.
   2. Les patients suspectés de troubles thyroïdiens auto-immuns peuvent être inclus s'ils sont actuellement euthyroïdiens ou avec une hypothyroïdie résiduelle nécessitant uniquement un remplacement hormonal.
   3. Les patients atteints de psoriasis nécessitant un traitement systémique doivent être exclus de l'inscription
3. Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes (> 10 mg/jour d'équivalent prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg/jour d'équivalents de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
4. Le patient présente des signes de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
5. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
6. Patients recevant des agents anticoagulants ou antiplaquettaires à long terme qui ne peuvent pas être interrompus pendant un intervalle approprié pour permettre des biopsies tumorales obligatoires avant et pendant le traitement.
7. Le patient a des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer .
8. A reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle).
9. A des antécédents connus de VIH (anticorps anti-VIH 1/2). Un test formel n'est requis que s'il existe une suspicion clinique significative de VIH.
10. Métastases cérébrales actives connues (sauf si elles sont traitées de manière adéquate par chirurgie et/ou radiothérapie > 30 jours avant et asymptomatiques).
11. Événements vasculaires importants au cours des 6 derniers mois (angor instable, infarctus du myocarde, AIT, AVC).