Kasvaimen mikroympäristön modulaatio käyttämällä joko verisuonia häiritseviä aineita tai STAT3-inhibitiota synergisoimiseksi PD1-estämisen kanssa mikrosatelliittistabiilissa, tulenkestävässä paksusuolensyövässä (MODULATE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaalla on histologinen diagnoosi kolorektaalisesta adenokarsinoomasta.
2. Hänellä on dokumentoitu mikrosatelliittistabiili kasvain PCR:llä tai IHC:llä arvioituna.
3. Metastaattinen sairaus, jota ei voida leikata.
4. Mies- tai naispotilaat, jotka ovat yli 18-vuotiaita seulonnassa.
5. Epäonnistunut missä tahansa sekvenssissä tai yhdistelmässä oksaliplatiini, fluoripyrimidiini, irinotekaani bevasitsumabin kanssa tai ilman, jos epäonnistuminen määritellään etenemiseksi tai myrkyllisyydeksi, joka estää hoidon jatkamisen.
6. Potilaat, joilla on villityypin ras/b-raf-kasvaimet: epäonnistunut anti-EGFR-hoito (setuksimabi ja/tai panitumumabi), jossa epäonnistuminen määritellään etenemiseksi tai toksiseksi, joka estää hoidon jatkamisen. Potilaat, joilla on b-raf-mutanttikasvaimia ja/tai oikeanpuoleisia primaarisia kasvaimia, ovat saattaneet saada anti-EGFR-hoitoa, mutta tämä ei ole pakollista.
7. Potilaalla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan.
8. Metastaattiset vauriot, joista voidaan tehdä biopsia, tämä ei voi olla mitattavissa olevan taudin ainoa paikka.
9. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1.

10. Riittävä elinten ja hematologinen toiminta 7 päivän kuluessa satunnaistamisesta, määrittämällä:

    1. Neutrofiilit > 1,5 x 109/l
    2. Verihiutaleet > 80 x 109/l
    3. Seerumin aspartaattitransaminaasi (AST) tai alaniinitransaminaasi (ALT) < 3 x normaalin yläraja (ULN)
    4. Bilirubiini < 1,5 x ULN
    5. Albumiini >30g/l
    6. Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault).
11. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa
12. Ei muita samanaikaisia ​​hallitsemattomia sairauksia
13. Ei muita pahanlaatuisia sairauksia lukuun ottamatta ei-melanoottista ihosyöpää tai kohdunkaulan in situ -karsinoomaa tai muuta syöpää, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella yli 2 vuotta aiemmin ilman todisteita uusiutumisesta.
14. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla tulee olla negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaus 24 tunnin kuluessa ennen satunnaistamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti
15. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden tulee olla valmiita käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevat potilaat ovat sellaisia, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden.
16. Miespotilaiden, joiden naiskumppani on hedelmällisessä iässä, on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
17. Potilas on antanut kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, mukaan lukien suostumuksen kasvainbiopsiaa varten ja kasvainkudoksen luovuttamiseen biomarkkeritutkimuksia varten.

Poissulkemiskriteerit:

1. Lääketieteelliset tai psykiatriset tilat, jotka heikentävät potilaan kykyä antaa tietoon perustuva suostumus tai suorittaa tutkimussuunnitelma.

2. Potilaat, joilla on jokin aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia:

   1. Potilaat, joilla on vitiligo, tyypin 1 diabetes, parantunut lapsuuden astma tai atopia, voivat ilmoittautua.
   2. Potilaat, joilla epäillään autoimmuunikilpirauhasen vajaatoimintaa, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on tällä hetkellä eutyreoosi tai jäljellä oleva kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa.
   3. Psoriaasipotilaat, jotka tarvitsevat systeemistä hoitoa, on suljettava mukaan
3. Potilaat, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg/vrk prednisonia ekvivalentti) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa satunnaistamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 10 mg/vrk prednisoniekvivalentteja ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
4. Potilaalla on merkkejä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta.
5. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
6. Potilaat, jotka saavat pitkäaikaisesti hyytymistä estäviä tai verihiutaleiden toimintaa estäviä aineita, joita ei voida käyttää riittävän pitkäksi ajaksi pakollisten kasvainbiopsioiden tekemiseksi ennen hoidon aloittamista ja sen aikana.
7. Potilaalla on historia tai todisteita kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua .
8. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4 (CTLA-4) -vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin).
9. Hänellä on tiedossa HIV (HIV 1/2 -vasta-aineet). Muodollinen testaus vaaditaan vain, jos on merkittävä kliininen epäily HIV-tartunnasta.
10. Tunnetut aktiiviset metastaasit aivoissa (ellei niitä ole hoidettu riittävästi leikkauksella ja/tai sädehoidolla > 30 päivää ennen ja oireeton).
11. Merkittävät verisuonitapahtumat edellisten 6 kuukauden aikana (epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, TIA, CVA).