Метотрексат по сравнению с тоцилизумабом для лечения гигантоклеточного артериита: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование (METOGiA)

Критерии включения:

• Письменное согласие
• Принадлежность к системе социального обеспечения

• Диагностика ГКА согласно пересмотренным критериям диагностики ГКА:44

  • Возраст ≥50 лет на момент начала заболевания
  • И Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) ≥50 мм/ч в анамнезе ИЛИ СРБ ≥20 мг/л (не обязательно, если TAB положительный: см. ниже)
  • И хотя бы одно из следующего:
• явные краниальные симптомы ГКА (новая головная боль, болезненность скальпа, перемежающаяся хромота челюстей, аномалии височной артерии, потеря зрения, связанная с ишемией)

• явные симптомы ревматической полимиалгии (ПМР)

  o И хотя бы одно из следующего:

• Биопсия височной артерии (ТАВ), совместимая с диагнозом ГКА (ненекротический васкулит с преобладанием мононуклеарно-клеточной инфильтрации или гранулематозного воспаления, обычно с многоядерными гигантскими клетками)

• Признаки васкулита крупных сосудов (аорты и/или эпиаортальных артерий):

  • ангио-КТ или ангио-МРТ: утолщенная артериальная стенка (≥2 мм для аорты и ≥1 мм для эпиаортальных артерий) и/или артерии с контрастным усилением в Т1-взвешенных последовательностях
  • ПЭТ-сканирование: поглощение индикатора 3-й степени артериальной стенкой (3-я степень = артериальная SUVmax превосходит SUVmax печени)

• Активный ГКА в течение 6 недель до рандомизации. Активный ГКА определяется СОЭ ≥30 мм/ч или СРБ ≥10 мг/л и хотя бы одним из следующих признаков:

  • ≥1 явный краниальный симптом(ы) ГКА (новая локализованная головная боль, болезненность скальпа или височной артерии, потеря зрения, связанная с ишемией, или иным образом необъяснимая боль во рту или челюсти при жевании)
  • ≥1 явный симптом(ы) ПМР, определяемый как боль в плечевом и/или тазобедренном поясе, связанная с воспалительной ригидностью
  • любые другие особенности, которые, по мнению клинического исследователя, соответствуют вспышкам GCA или PMR

Критерий исключения:

• Неконтролируемое психотическое состояние
• Пациент не может дать свое согласие
• Женщины в пременопаузе (менопауза определяется как аменорея в течение более 12 месяцев подряд)
• Несоответствующие пациенты
• Вес100 кг
• Пациенты, находящиеся под стражей, под опекой или законным попечительством
• История интоксикации (алкогольной или лекарственной), требующей госпитализации в течение 12 месяцев до включения
• Текущее хроническое злоупотребление алкоголем (употребление > 20 г/день)
• Недавняя или предстоящая операция в течение 12 месяцев после включения
• История трансплантации стволовых клеток или органов (за исключением роговицы, выполненной более чем за 3 месяца до включения)
• Первичный или вторичный иммунодефицит
• Повышенная чувствительность к метотрексату или тоцилизумабу, одному из его вспомогательных веществ или другому человеческому или мышиному моноклональному антителу.
• Наличие в анамнезе дивертикулита, воспалительного заболевания кишечника или других симптоматических заболеваний желудочно-кишечного тракта, которые могут предрасполагать к перфорации кишечника.
• Пациент отказывается подписывать договор о безопасности метотрексата

• Предшествующее лечение любым из следующих препаратов:

  • Тоцилизумаб или метотрексат в течение 12 недель до включения
  • Лечение ритуксимабом или другим анти-CD20-агентом в течение одного года до включения
  • Лечение циклофосфамидом в течение одного года до включения
  • Гидроксихлорохин, циклоспорин А, дапсон, азатиоприн, микофенолата мофетил или ингибиторы янускиназы в течение 4 недель до включения
  • Ингибиторы фактора некроза опухоли в течение 8 недель (инфликсимаб) или 2 недель (адалимумаб или этанерцепт) до включения
  • Анакинра за 1 неделю до включения
• Длительная системная терапия глюкокортикоидами (за исключением дермокортикоидов и ингаляционных кортикоидов) при других состояниях, кроме ГКА или ПМР.
• Пациент с ≥3 предшествующими курсами систематической терапии глюкокортикоидами по поводу другого заболевания, отличного от ГКА или ПМР, в течение 6 месяцев до включения
• Длительное лечение сульфаметоксазолом/триметопримом (Бактрим®)
• Живая вакцина, введенная в течение 30 дней до включения

• Лабораторные отклонения:

  • АСТ или АЛТ >1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
  • общий билирубин >ВГН
  • тромбоциты
  • лейкоциты
  • нейтропения
  • лимфопения
  • гемоглобин
  • клиренс креатинина
  • положительный антиген HBs или положительные антитела к HCV

• Инфекции:

  • История вирусного гепатита B или C (хронический или острый)
  • ВИЧ-инфекция
  • Персистирующая инфекция или тяжелая инфекция, требующая госпитализации или внутривенного введения антибиотиков в течение 30 дней до включения (тесты на лечение антибиотиками разрешены, независимо от продолжительности и пути введения)
  • Подтвержденная инфекция, требующая перорального приема антибиотиков в течение 14 дней до включения (тесты на лечение антибиотиками разрешены, независимо от продолжительности и пути введения)
  • Наличие в анамнезе гистоплазмоза или листериоза
  • Активный туберкулез
  • Латентный туберкулез (диагноз основан на нелеченых контактах в анамнезе, непрозрачности диаметром более 1 см на рентгенограмме грудной клетки или положительном тесте in vitro: Quantiferon Gold® или T-Spot-TB®).

NB: наличие в анамнезе туберкулеза, лечение которого закончилось и было назначено правильно в соответствии с обычными рекомендациями, не является критерием исключения, независимо от результатов тестов Quantiferon Gold® или T-Spot-TB®.

- Нестабильное или плохо контролируемое, острое или хроническое заболевание, не связанное с ГКА, при котором противопоказаны тоцилизумаб или метотрексат:

• Рецидивирующие инфекции, нестабильная ишемическая болезнь сердца, почечная недостаточность (клиренс креатинина
• Неоплазия < 5 лет (за исключением рака шейки матки in situ и рака кожи, кроме меланомы, с резекцией R0)