MEthotrexát versus TOcilizumab pro léčbu arteritidy z obrovských buněk: multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná studie (METOGiA)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný souhlas
• Příslušnost k systému sociálního zabezpečení

• Diagnóza GCA, jak je definována revidovanými kritérii diagnózy GCA:44

  • Věk ≥ 50 let při nástupu onemocnění
  • A rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) v anamnéze ≥50 mm/h NEBO CRP≥20 mg/l (není povinné, pokud je TAB pozitivní: viz níže)
  • A alespoň jedno z následujících:
• jednoznačné kraniální příznaky GCA (nově vzniklá bolest hlavy, citlivost pokožky hlavy, klaudikace čelisti, abnormalita temporální tepny, ztráta zraku související s ischemií)

• jednoznačné příznaky polymyalgia rheumatica (PMR)

  o A Alespoň jedno z následujících:

• Biopsie temporální tepny (TAB) kompatibilní s diagnózou GCA (nenekrotizující vaskulitida s převahou infiltrace mononukleárními buňkami nebo granulomatózním zánětem, obvykle s mnohojadernými obrovskými buňkami)

• Důkazy vaskulitidy velkých cév (aorta a/nebo epiaortální tepny):

  • angio-CT nebo angio-MRI: zesílená arteriální stěna (≥ 2 mm pro aortu a ≥ 1 mm pro epiaortální tepny) a/nebo tepny s kontrastem v T1 vážených sekvencích
  • PET sken: vychytávání indikátoru 3. stupně arteriální stěnou (3. stupeň = arteriální SUVmax vyšší než SUVmax jater)

• Aktivní GCA do 6 týdnů před randomizací. Aktivní GCA je definována ESR ≥30 mm/h nebo CRP ≥10 mg/l a alespoň jedním z následujících:

  • ≥1 jednoznačný kraniální symptom(y) GCA (nově vzniklá lokalizovaná bolest hlavy, citlivost pokožky hlavy nebo temporální tepny, ztráta zraku související s ischémií nebo jinak nevysvětlitelná bolest úst nebo čelisti při žvýkání)
  • ≥1 jednoznačný(é) symptom(y) PMR, definovaný jako bolest ramenního a/nebo kyčelního pletence spojená se zánětlivou ztuhlostí
  • jakékoli další vlastnosti, které klinický zkoušející posoudí jako konzistentní se vzplanutími GCA nebo PMR

Kritéria vyloučení:

• Nekontrolovaný psychotický stav
• Pacient nemůže dát svůj souhlas
• Premenopauzální ženy (menopauza je definována jako amenorea trvající déle než 12 po sobě jdoucích měsíců)
• Neposlušní pacienti
• Hmotnost 100Kg
• Pacienti pod správou spravedlnosti, ochrany nebo zákonného opatrovnictví
• Anamnéza intoxikace (alkohol nebo léky) vyžadující hospitalizaci do 12 měsíců před zařazením
• Současné chronické zneužívání alkoholu (konzumace > 20 g/den)
• Nedávná nebo nadcházející operace do 12 měsíců po zařazení
• Anamnéza transplantace kmenových buněk nebo orgánů (kromě rohovek provedených více než 3 měsíce před zařazením)
• Primární nebo sekundární imunodeficience
• Hypersenzitivita na methotrexát nebo tocilizumab, jednu z jeho pomocných látek nebo jinou lidskou nebo myší monoklonální protilátku
• Anamnéza divertikulitidy, zánětlivého onemocnění střev nebo jiného symptomatického onemocnění gastrointestinálního traktu, které může predisponovat k perforaci střev
• Pacient odmítá podepsat smlouvu o bezpečnosti metotrexátu

• Předchozí ošetření kterýmkoli z následujících léků:

  • Tocilizumab nebo methotrexát do 12 týdnů před zařazením
  • Léčba rituximabem nebo jinou látkou proti CD20 během jednoho roku před zařazením
  • Léčba cyklofosfamidem do jednoho roku před zařazením
  • Hydroxychlorochin, cyklosporin A, dapson, azathioprin, mykofenolát mofetil nebo inhibitory janus kinázy během 4 týdnů před zařazením
  • Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru během 8 týdnů (infliximab) nebo 2 týdnů (adalimumab nebo etanercept) před zařazením
  • Anakinra do 1 týdne před zařazením
• Dlouhodobá systémová léčba glukokortikoidy (s výjimkou dermokortikoidů a inhalačních kortikoidů) pro jiná onemocnění než GCA nebo PMR
• Pacient s ≥ 3 předchozími systematickými terapiemi glukokortikoidy pro jiné onemocnění než GCA nebo PMR během 6 měsíců před zařazením
• Dlouhodobá léčba sulfamethoxazolem/trimethoprimem (Bactrim®)
• Živá vakcína podaná do 30 dnů před zařazením

• Laboratorní abnormality:

  • AST nebo ALT > 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
  • celkový bilirubin >ULN
  • krevní destičky
  • leukocyty
  • neutropenie
  • lymfopenie
  • hemoglobin
  • clearance kreatininu
  • pozitivní HBs antigen nebo pozitivní HCV protilátky

• Infekce:

  • Anamnéza virové hepatitidy B nebo C (chronická nebo akutní)
  • HIV infekce
  • Přetrvávající infekce nebo závažná infekce vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní podání antibiotik do 30 dnů před zařazením (testy antibiotické léčby jsou povoleny bez ohledu na délku a způsob podávání)
  • Prokázaná infekce vyžadující perorální antibiotika do 14 dnů před zařazením (testy antibiotické léčby jsou povoleny bez ohledu na délku a způsob podávání)
  • Histoplazmóza nebo listerióza v anamnéze
  • Aktivní tuberkulóza
  • Latentní tuberkulóza (diagnóza založená na neléčeném kontaktu v anamnéze, opacity s průměrem větším než 1 cm na rentgenovém snímku hrudníku nebo pozitivní in vitro test: Quantiferon Gold® nebo T-Spot-TB®).

Poznámka: anamnéza tuberkulózy, pro kterou je léčba ukončena a byla správně předepsána s ohledem na obvyklá doporučení, není vylučovacím kritériem bez ohledu na výsledky testů Quantiferon Gold® nebo T-Spot-TB®.

- Nestabilní nebo špatně kontrolované akutní nebo chronické onemocnění, které není způsobeno GCA a které kontraindikuje tocilizumab nebo methotrexát:

• Opakované infekce, nestabilní ischemická choroba srdeční, selhání ledvin (clearance kreatininu
• Neoplazie < 5 let, (kromě in situ karcinomu děložního čípku a karcinomu kůže, kromě melanomu, s R0 resekcí)