MEthotrexat versus TOcilizumab zur Behandlung von Riesenzellarteriitis: eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie (METOGiA)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Zustimmung
• Zugehörigkeit zu einem Sozialversicherungssystem

• Diagnose von GCA, wie durch die überarbeiteten GCA-Diagnosekriterien definiert:44

  • Alter ≥ 50 Jahre bei Krankheitsbeginn
  • UND Anamnese der Erythrozytensedimentationsrate (ESR) ≥ 50 mm/h ODER CRP ≥ 20 mg/L (nicht obligatorisch, wenn TAB positiv ist: siehe unten)
  • UND Mindestens eines der folgenden:
• eindeutige kraniale Symptome von GCA (neu einsetzende Kopfschmerzen, Druckempfindlichkeit der Kopfhaut, Kiefer-Claudicatio, Anomalie der Temporalarterie, Ischämie-bedingter Sehverlust)

• eindeutige Symptome einer Polymyalgia rheumatica (PMR)

  o UND Mindestens eines der folgenden:

• Temporalarterienbiopsie (TAB) vereinbar mit der Diagnose einer GCA (nicht nekrotisierende Vaskulitis mit vorherrschender mononukleärer Zellinfiltration oder granulomatöser Entzündung, meist mit mehrkernigen Riesenzellen)

• Nachweis einer Vaskulitis großer Gefäße (Aorta und/oder epiaortale Arterien):

  • Angio-CT oder Angio-MRT: verdickte Arterienwand (≥ 2 mm für die Aorta und ≥ 1 mm für epiaortale Arterien) und/oder kontrastverstärkte Arterien in T1-gewichteten Sequenzen
  • PET-Scan: Grad 3 Traceraufnahme der Arterienwand (Grad 3 = arterieller SUVmax höher als der SUVmax der Leber)

• Aktives GCA innerhalb von 6 Wochen vor Randomisierung. Aktive GCA ist definiert durch ESR ≥ 30 mm/h oder CRP ≥ 10 mg/l und mindestens eines der folgenden:

  • ≥1 eindeutiges kraniales Symptom(e) von GCA (neu auftretende lokalisierte Kopfschmerzen, Druckempfindlichkeit der Kopfhaut oder Schläfenarterie, Ischämie-bedingter Sehverlust oder anderweitig unerklärliche Schmerzen im Mund oder Kiefer beim Kauen)
  • ≥1 eindeutiges Symptom(e) von PMR, definiert als Schulter- und/oder Hüftgürtelschmerzen in Verbindung mit entzündlicher Steifheit
  • alle anderen Merkmale, die vom klinischen Prüfer als konsistent mit GCA- oder PMR-Schüben beurteilt werden

Ausschlusskriterien:

• Unkontrollierter psychotischer Zustand
• Patient kann sein Einverständnis nicht geben
• Frauen vor der Menopause (Menopause ist definiert als Amenorrhoe für mehr als 12 aufeinanderfolgende Monate)
• Nicht konforme Patienten
• Gewicht100Kg
• Patienten unter Aufrechterhaltung der Justiz, Vormundschaft oder gesetzlichen Vormundschaft
• Vorgeschichte einer Vergiftung (Alkohol oder Medikamente), die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 12 Monaten vor der Aufnahme erfordert
• Aktueller chronischer Alkoholmissbrauch (Konsum > 20 g/Tag)
• Kürzliche oder bevorstehende Operation innerhalb von 12 Monaten nach der Aufnahme
• Vorgeschichte einer Stammzell- oder Organtransplantation (außer Hornhäute, die mehr als 3 Monate vor der Aufnahme durchgeführt wurden)
• Primäre oder sekundäre Immunschwäche
• Überempfindlichkeit gegen Methotrexat oder Tocilizumab, einen der sonstigen Bestandteile oder einen anderen humanen oder murinen monoklonalen Antikörper
• Vorgeschichte von Divertikulitis, entzündlichen Darmerkrankungen oder anderen symptomatischen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die für eine Darmperforation prädisponieren könnten
• Patient weigert sich, einen Methotrexat-Sicherheitsvertrag zu unterzeichnen

• Vorherige Behandlung mit einem der folgenden:

  • Tocilizumab oder Methotrexat innerhalb von 12 Wochen vor Aufnahme
  • Behandlung mit Rituximab oder einem anderen Anti-CD20-Mittel innerhalb eines Jahres vor Aufnahme
  • Behandlung mit Cyclophosphamid innerhalb eines Jahres vor Einschluss
  • Hydroxychloroquin, Cyclosporin A, Dapson, Azathioprin, Mycophenolatmofetil oder Januskinase-Inhibitoren innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme
  • Tumornekrosefaktor-Inhibitoren innerhalb von 8 Wochen (Infliximab) oder 2 Wochen (Adalimumab oder Etanercept) vor Aufnahme
  • Anakinra innerhalb von 1 Woche vor der Aufnahme
• Langfristige systemische Glukokortikoidtherapie ((außer Dermokortikoide und inhalative Kortikoide) für andere Erkrankungen als GCA oder PMR
• Patient mit ≥ 3 vorherigen systematischen Glukokortikoidtherapien für eine andere Krankheit als GCA oder PMR innerhalb der 6 Monate vor der Aufnahme
• Langzeitbehandlung mit Sulfamethoxazol/Trimethoprim (Bactrim®)
• Lebendimpfstoff, der innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme verabreicht wird

• Laboranomalien:

  • AST oder ALT > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Gesamtbilirubin > ULN
  • Blutplättchen
  • Leukozyten
  • Neutropenie
  • Lymphopenie
  • Hämoglobin
  • Clearance von Kreatinin
  • positives HBs-Antigen oder positive HCV-Antikörper

• Infektionen:

  • Virushepatitis B oder C in der Vorgeschichte (chronisch oder akut)
  • HIV infektion
  • Anhaltende Infektion oder schwere Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme erfordert (Antibiotika-Behandlungstests sind zulässig, unabhängig von Dauer und Art der Verabreichung)
  • Nachgewiesene Infektion, die orale Antibiotika innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme erfordert (Antibiotika-Behandlungstests sind zulässig, unabhängig von Dauer und Art der Verabreichung)
  • Vorgeschichte von Histoplasmose oder Listeriose
  • Aktive Tuberkulose
  • Latente Tuberkulose (Diagnose basierend auf unbehandeltem Kontakt in der Vorgeschichte, Trübung mit einem Durchmesser von mehr als 1 cm in der Röntgenaufnahme des Brustkorbs oder positivem In-vitro-Test: Quantiferon Gold® oder T-Spot-TB®).

NB: Eine Vorgeschichte von Tuberkulose, für die die Behandlung beendet ist und gemäß den üblichen Empfehlungen korrekt verschrieben wurde, ist kein Ausschlusskriterium, unabhängig von den Ergebnissen der Quantiferon Gold®- oder T-Spot-TB®-Tests.

- Instabile oder schlecht kontrollierte, akute oder chronische Erkrankung, die nicht auf GCA zurückzuführen ist und die Tocilizumab oder Methotrexat kontraindiziert:

• Wiederkehrende Infektionen, instabile ischämische Herzkrankheit, Nierenversagen (Kreatinin-Clearance
• Neoplasie < 5 Jahre, (außer in situ Zervixkarzinom und Hautkarzinom, außer Melanom, mit R0-Resektion)