MEthotrexate Versus TOcilizumab per il trattamento dell'arterite a cellule giganti: uno studio multicentrico, randomizzato e controllato (METOGiA)

Criterio di inclusione:

• Consenso scritto
• Affiliazione ad un sistema previdenziale

• Diagnosi di GCA, come definita dai criteri di diagnosi GCA rivisti:44

  • Età ≥50 anni all'esordio della malattia
  • E Storia della velocità di eritrosedimentazione (VES) ≥50 mm/h O CRP≥20 mg/L (non obbligatorio se il TAB è positivo: vedi sotto)
  • E Almeno uno dei seguenti:
• sintomi cranici inequivocabili di GCA (cefalea di nuova insorgenza, dolorabilità del cuoio capelluto, claudicatio mandibolare, anormalità dell'arteria temporale, perdita della vista correlata all'ischemia)

• sintomi inequivocabili della polimialgia reumatica (PMR)

  o E Almeno uno dei seguenti:

• Biopsia dell'arteria temporale (TAB) compatibile con la diagnosi di GCA (vasculite non necrotizzante con predominanza di infiltrazione di cellule mononucleate o infiammazione granulomatosa, solitamente con cellule giganti multinucleate)

• Evidenza di vasculite dei grandi vasi (aorta e/o arterie epiaortiche):

  • angio-TC o angio-MRI: parete arteriosa ispessita (≥2 mm per l'aorta e ≥1 mm per le arterie epiaortiche) e/o arterie con mezzo di contrasto nelle sequenze pesate in T1
  • Scansione PET: captazione del tracciante di grado 3 della parete arteriosa (grado 3 = SUVmax arterioso superiore al SUVmax del fegato)

• GCA attivo entro 6 settimane prima della randomizzazione. La GCA attiva è definita da VES ≥30 mm/h o CRP ≥10 mg/L e almeno uno dei seguenti:

  • ≥1 sintomo craniale inequivocabile di GCA (cefalea localizzata di nuova insorgenza, dolorabilità del cuoio capelluto o dell'arteria temporale, perdita della vista correlata all'ischemia o dolore alla bocca o alla mascella altrimenti inspiegabile durante la masticazione)
  • ≥1 sintomo/i inequivocabile/i di PMR, definito come dolore alla spalla e/o al cingolo dell'anca associato a rigidità infiammatoria
  • qualsiasi altra caratteristica(i) giudicata dallo sperimentatore clinico coerente con riacutizzazioni di GCA o PMR

Criteri di esclusione:

• Stato psicotico incontrollato
• Paziente impossibilitato a dare il proprio consenso
• Donne in premenopausa (la menopausa è definita come amenorrea per più di 12 mesi consecutivi)
• Pazienti non conformi
• Peso100Kg
• Pazienti sottoposti a mantenimento della giustizia, tutela o tutela legale
• Storia di intossicazione (alcol o farmaci) che richiede il ricovero in ospedale entro 12 mesi prima dell'inclusione
• Abuso cronico attuale di alcol (consumo > 20 g/giorno)
• Chirurgia recente o in arrivo entro 12 mesi dall'inclusione
• Storia di trapianto di cellule staminali o organi (eccetto cornee eseguite più di 3 mesi prima dell'inclusione)
• Immunodeficienza primaria o secondaria
• Ipersensibilità al metotrexato o al tocilizumab, a uno dei suoi eccipienti o a un altro anticorpo monoclonale umano o murino
• Storia di diverticolite, malattia infiammatoria intestinale o altra condizione sintomatica del tratto gastrointestinale che potrebbe predisporre alla perforazione intestinale
• Paziente che rifiuta di firmare il contratto di sicurezza del metotrexato

• Trattamento precedente con uno qualsiasi dei seguenti:

  • Tocilizumab o metotrexato entro 12 settimane prima dell'inclusione
  • Trattamento con rituximab o altro agente anti-CD20 entro un anno prima dell'inclusione
  • Trattamento con ciclofosfamide entro un anno prima dell'inclusione
  • Idrossiclorochina, ciclosporina A, dapsone, azatioprina, micofenolato mofetile o inibitori della janus chinasi entro 4 settimane prima dell'inclusione
  • Inibitori del fattore di necrosi tumorale entro 8 settimane (infliximab) o 2 settimane (adalimumab o etanercept) prima dell'inclusione
  • Anakinra entro 1 settimana prima dell'inclusione
• Terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi ((eccetto dermocorticoidi e corticoidi per via inalatoria) per condizioni diverse da GCA o PMR
• Pazienti con ≥3 precedenti terapie sistematiche con glucocorticoidi per un'altra malattia diversa da GCA o PMR nei 6 mesi precedenti l'inclusione
• Trattamento a lungo termine con sulfametossazolo/trimetoprim (Bactrim®)
• Vaccino vivo somministrato entro 30 giorni prima dell'inclusione

• Anomalie di laboratorio:

  • AST o ALT >1,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • bilirubina totale >ULN
  • piastrine
  • leucociti
  • neutropenia
  • linfopenia
  • emoglobina
  • clearance della creatinina
  • antigene HBs positivo o anticorpi HCV positivi

• Infezioni:

  • Storia di epatite virale B o C (cronica o acuta)
  • Infezione da HIV
  • Infezione persistente o infezione grave che richiede il ricovero in ospedale o antibiotici per via endovenosa entro 30 giorni prima dell'inclusione (i test del trattamento antibiotico sono consentiti, indipendentemente dalla durata e dalla via di somministrazione)
  • Infezione provata che richiede antibiotici orali entro 14 giorni prima dell'inclusione (i test del trattamento antibiotico sono consentiti, indipendentemente dalla durata e dalla via di somministrazione)
  • Storia precedente di istoplasmosi o listeriosi
  • Tubercolosi attiva
  • Tubercolosi latente (diagnosi basata su anamnesi di contatto non trattato, opacità con diametro superiore a 1 cm alla radiografia del torace o test in vitro positivo: Quantiferon Gold® o T-Spot-TB®).

NB: una storia di tubercolosi per la quale il trattamento è terminato ed è stato correttamente prescritto secondo le raccomandazioni abituali non è un criterio di esclusione, indipendentemente dai risultati dei test Quantiferon Gold® o T-Spot-TB®.

- Malattia instabile o scarsamente controllata, acuta o cronica, non dovuta a GCA e che controindica tocilizumab o metotrexato:

• Infezioni ricorrenti, cardiopatia ischemica instabile, insufficienza renale (clearance della creatinina
• Neoplasie < 5 anni, (eccetto per cancro cervicale in situ e carcinoma cutaneo, eccetto melanoma, con resezione R0)