Исследование на здоровых мужчинах и женщинах для проверки переносимости различных доз BI 1323495

Критерии включения:

• Здоровые субъекты согласно оценке исследователя, основанной на полном анамнезе, включая физикальное обследование, показатели жизненно важных функций (артериальное давление (АД), PR), электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 отведениях и клинические лабораторные тесты.
• Возраст от 18 до 70 лет (включительно)
• ИМТ от 18,5 до 29,9 кг/м2 (включительно)
• Подписанное и датированное письменное информированное согласие до включения в исследование в соответствии с Надлежащей клинической практикой (GCP) и местным законодательством.
• Для Части I: Субъекты, генотипированные как экстенсивные метаболизаторы UGT2B17, т. е. носящие по крайней мере один функциональный аллель гена UGT2B17 (*1/*1 или *1/*2).

Для Части II: Субъекты с генотипом слабого метаболизма UGT2B17, т. е. не несущие функциональной аллели гена UGT2B17 (*2/*2)

-Мужские или женские предметы:

• Для «женщин, не способных к деторождению», должен быть выполнен хотя бы один из следующих критериев:
• Постоянная стерильность (постоянные методы стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию)
• Постменопауза, определяемая как спонтанная аменорея в течение как минимум 1 года без альтернативной медицинской причины (в сомнительных случаях подтверждающим является образец крови с ФСГ выше 40 ЕД/л и эстрадиолом ниже 30 нг/л)
• Субъекты женского пола детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции не менее чем за 30 дней до первого введения исследуемого препарата и до 14 дней после завершения исследования.

Критерий исключения:

• Любые результаты медицинского осмотра (включая артериальное давление (АД), ЧСС или электрокардиограмму (ЭКГ)), отклоняющиеся от нормы и оцененные исследователем как клинически значимые. В частности, заметное исходное удлинение интервала QT/QTc (например, интервалы QTc, которые многократно превышают 450 мс у мужчин или многократно превышают 470 мс у женщин) при скрининге.
• Повторное измерение систолического артериального давления за пределами диапазона от 90 до 140 мм рт. ст., диастолического артериального давления за пределами диапазона от 50 до 90 мм рт. ст. или частоты пульса за пределами диапазона от 50 до 90 ударов в минуту
• Любое лабораторное значение за пределами референтного диапазона, которое исследователь считает клинически значимым; Лабораторная скрининговая оценка безопасности может быть повторена не более двух раз
• Любые признаки сопутствующего заболевания, оцененного исследователем как клинически значимые или требующие сопутствующей лекарственной терапии, например желудочно-кишечные, печеночные, почечные, респираторные, сердечно-сосудистые, метаболические, иммунологические или гормональные нарушения, заболевания центральной нервной системы (включая , но не ограничиваясь любым видом судорог или инсульта) и другими соответствующими неврологическими или психическими расстройствами.
• История холецистэктомии или другой операции на желудочно-кишечном тракте, которая могла повлиять на фармакокинетику исследуемого препарата (за исключением аппендэктомии или простой пластики грыжи)
• История соответствующей ортостатической гипотензии, обмороков или потери сознания
• История соответствующей аллергии или гиперчувствительности (включая аллергию на исследуемый препарат или его вспомогательные вещества); Не исключена легкая сезонная аллергия, адекватно купируемая местным введением препаратов в глаза или нос.
• Субъекты с документально подтвержденным активным злокачественным новообразованием или злокачественным новообразованием, по поводу которого субъект подвергся резекции, лучевой терапии или медикаментозной терапии (например, цитостатической терапии, терапии ингибиторами протеинкиназы или ингибиторами иммунных контрольных точек) в течение последних 5 лет.
• Субъекты, которые ранее были рандомизированы в этом исследовании.
• Использование препаратов в течение 30 дней после запланированного приема исследуемого препарата, которые могут обоснованно повлиять на результаты исследования (включая препараты, вызывающие удлинение интервала QT/QTc)
• Прием исследуемого препарата в другом клиническом исследовании в течение 60 дней или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше), запланированного приема исследуемого препарата в текущем исследовании или одновременного участия в другом клиническом исследовании, в котором препарат вводят
• Обширное хирургическое вмешательство (большое по оценке исследователя), выполненное в течение 6 недель до рандомизации или запланированное в течение 3 месяцев после скрининга, т.е. замена тазобедренного сустава.
• Курильщик (выкуривает более 10 сигарет или 3 сигары или 3 трубки в день), а также не может воздержаться от курения во время самоизоляции
• Злоупотребление алкоголем (употребление более 20 г в день для женщин и 30 г в день для мужчин) или любое другое злоупотребление наркотиками или положительный результат скрининга на наркотики
• Сдача крови более 100 мл в течение 30 дней после запланированного введения исследуемого препарата или предполагаемая сдача крови во время исследования
• Намерение выполнять чрезмерные физические нагрузки в течение одной недели до введения исследуемого препарата или во время исследования
• Невозможность соблюдать диетический режим испытательного центра
• Наличие в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (таких как сердечная недостаточность, гипокалиемия или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)
• Субъекты с венами, не подходящими для венепункции (например, вены, которые трудно найти, получить доступ или проколоть, вены с тенденцией к разрыву во время или после пункции) по оценке исследователя.
• Субъект оценивается исследователем как непригодный для включения, например, потому, что субъект считается неспособным понять и соблюдать требования исследования или имеет состояние, которое не позволяет безопасно участвовать в исследовании.
• Субъекты мужского пола с партнером «женщины детородного возраста» (WOCBP), которые не желают использовать мужскую контрацепцию (презерватив или половое воздержание) с момента первого введения исследуемого препарата до 30 дней после последнего введения исследуемого препарата.
• Известный релевантный иммунодефицит, по оценке исследователя
• Хронические или соответствующие острые инфекции
• История и/или наличие туберкулеза; положительный результат анализа высвобождения гамма-интерферона (IGRA) (например, QuantiFERON TB-Gold) или история пневмококковой инфекции
• Положительные результаты на антиген гепатита В, антитела к гепатиту С и/или антиген вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 или антитела к ВИЧ1/2 при скрининге
• Ушная температура тела более 37,7 ° C в дни с -3 по -1 или дни с -4 по -2 для субъектов, получающих микродозирование мидазолама.
• Субъекты, получившие живую или живую аттенуированную вакцину за 4 недели до введения дозы
• С-реактивный белок выше верхнего предела лабораторного референтного диапазона при скрининге и/или в дни с -3 по -1 или дни с -4 по -2 для субъектов, получающих микродозирование мидазолама.
• Субъекты с признаками текущего гингивита/периодонтита. Осмотр ротовой полости будет производиться следователем.
• Имеющиеся в настоящее время или в анамнезе соответствующие заболевания или аномалии почек, мочевыводящих путей (например, нефролитиаз, гидронефроз, острый или хронический нефрит, повреждение почек, почечная недостаточность), по данным исследователя.
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле CKD-EPI < 80 мл/мин при скрининге.
• Известное клинически значимое нарушение функции печени или клинически значимое отклонение лабораторных показателей при скрининговом визите (V1) в отношении печеночных аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, билирубина, сывороточного альбумина по оценке исследователя.
• Субъекты с известной коагулопатией или аномальными лабораторными показателями коагуляции при скрининге или субъекты, которые в течение 10 дней до введения исследуемого препарата использовали любой препарат, который мог разумно ингибировать свертывание крови.
• Женщины с положительным тестом на беременность или кормящие грудью