MK-7075 (Мирансертиб) при синдроме Протея

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Все участники всех когорт должны соответствовать следующим критериям:

• Подписанное информированное согласие и, если применимо, подписанное согласие
• Иметь молекулярный диагноз синдрома Протея с задокументированной соматической мутацией AKT1 в лаборатории, сертифицированной CLIA.
• Имеют прогрессирующее и поддающееся измерению заболевание (например, поддающееся измерению проявление синдрома Протея с признаками или отчетом об ухудшении проявления(ий) за последние 12 месяцев)
• Адекватная функция органов, на что указывают следующие лабораторные показатели:

Гематологические:

• Гемоглобин (Hgb): >=10,0 г/дл
• Гликированный гемоглобин (HbA1c):
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC): >=1,5 x 10^9/л
• Количество тромбоцитов >=150 x 10^9/л

Печеночный:

1. Общий билирубин
2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)

Почечная:

1. Креатинин сыворотки в зависимости от возраста:

   2-5 лет мальчики и девочки:

   6-10 лет мальчики и девочки:

   11-15 лет мальчики и девочки:

   >15 лет мужчины и женщины:

   Метаболические (липиды):

   • Холестерин:
   • Триглицерид:
   • Если женщина имеет детородный потенциал, перед зачислением требуется документация об отрицательном тесте на беременность. Сексуально активные участники (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование двойных барьерных противозачаточных средств, оральных контрацептивов или воздержание от половых контактов во время исследования и в течение 90 дней после окончания лечения.
   • Возможность заполнения анкет участником и/или его/ее опекуном

   Следующие конкретные критерии будут использоваться для распределения участников по когортам:

   Специфические критерии когорты 1 (синдром Протея с подошвенной CCTN):

   -Имейте по крайней мере одну подошвенную CCTN, которую можно точно измерить с помощью стандартизированной фотографии. CCTN определяется как невус с не менее чем двумя извилинами и тремя бороздами, занимающими от 10% до 70% общей площади стопы.

   - Возраст участников мужского или женского пола больше или равен 3 и меньше или равен 16 годам и BSA больше или равен 0,33 м ^ 2

   Специфические критерии когорты 2 (синдром Протея без подошвенной CCTN):

   -Не соответствует критериям приемлемости для когорт 1 или 3

   - Возраст участников мужского или женского пола больше или равен 3 годам и BSA больше или равен 0,33 м ^ 2

   Когорта 3 (синдром Протея, ранее получавший лечение мирансертибом), специфические критерии:

   - Участники, ранее получавшие мирансертиб или в настоящее время получающие мирансертиб в рамках программы «Сострадательное использование/расширенный доступ» или в рамках существующего испытания (например, 16-HG-0014)

   - Участники мужского или женского пола старше 3 лет и BSA больше или равны 0,33 м ^ 2

   Примечание. Все участники должны соответствовать возрастным критериям, связанным с когортой, к/на дату первой дозы, цикл 1, день 1.

   КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

   Лицо, отвечающее любому из следующих критериев, будет исключено из участия в этом исследовании:

   - История неконтролируемого сахарного диабета типа 1 или типа 2, требующего регулярного приема лекарств (кроме метформина или других пероральных гипогликемических средств) или уровня глюкозы натощак выше или равной 160 мг/дл (для детей старше 12 лет) и выше или равной 180 мг/дл (если возраст меньше или равен 12 годам) на исходном/скрининговом визите

   -История значительных сердечных расстройств:

   -- Инфаркт миокарда (ИМ) или застойная сердечная недостаточность, определяемая как класс II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), в течение шести месяцев после приема первой дозы мирансертиба (ИМ, возникший в течение >6 месяцев после приема первой дозы мирансертиба, будет разрешенный)

   -- Степень 2 (в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений [CTCAE v 5.0], текущая версия) Национального института рака [NCI], текущая версия) или ухудшение проводимости (например, блокада правой или левой ножки пучка Гиса).

   - Крупная операция, лучевая терапия или иммунотерапия в течение четырех недель после первой дозы мирансертиба.

   • Любая экспериментальная системная терапия с целью лечения синдрома Протея (например, сиролимус, эверолимус, высокие дозы стероидов, алпелисиб) в течение двух недель после первой дозы мирансертиба, за исключением участников, которые ранее или в настоящее время лечатся мирансертибом в соответствии с принципом сострадания. /Программа расширенного доступа или существующий протокол

     • Участники, которые ранее лечились или в настоящее время получают мирансертиб, будут зачислены и пролечены в соответствии с графиком оценок/посещений для изучения, определенным в этом протоколе.
   • Непереносимость или тяжелая токсичность, связанная с ингибиторами AKT (например, мирансертиб, упросертиб, афуресертиб, ипатасертиб)

   • Сопутствующее тяжелое неконтролируемое заболевание, не связанное с синдромом Протея

     • Текущая или активная инфекция
     • Известный синдром мальабсорбции, вызванный вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
     • Психическое заболевание/злоупотребление психоактивными веществами/социальная ситуация, ограничивающая выполнение требований исследования
   • Беременность или кормление грудью (требования к контрацепции можно найти выше и в форме информированного согласия)
   • Неспособность соблюдать оценки исследования или следовать инструкциям по применению лекарств.
   • Одновременный прием запрещенного препарата
   • Регулярное употребление табака и/или употребление каннабидиола/тетрагидроканнабидиола (CBD/THC) и/или продуктов для вейпинга