Тестирование добавления ниволумаба к химиотерапии при лечении саркомы мягких тканей

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная кожная или висцеральная ангиосаркома, когда радикальное лечение либо невозможно, либо субъект отказывается от лечебной терапии. Примечание. Если субъект отказывается от лечебной модальной терапии, причина должна быть задокументирована (например, чрезмерная болезненность для необходимой операции)

  • Примечание. Радиационно-индуцированные ангиосаркомы разрешены.

    • Все локальные диагностические препараты И 5 неокрашенных препаратов размером 4-6 микрон из диагностической опухолевой ткани должны быть доступны для ретроспективного обзора центральной патологии.
• Должен иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1. Согласно RECIST v1.1, клинические поражения будут считаться измеримыми только в том случае, если они являются поверхностными и имеют диаметр >= 10 мм при оценке с помощью штангенциркуля или линейки (например, кожные узелки). В случае поражений кожи требуется документация с помощью цветной фотографии, включая линейку для оценки размера поражения. Когда поражения можно оценить как с помощью клинического осмотра, так и с помощью визуализации, следует провести визуальную оценку, поскольку она более объективна и может быть пересмотрена в конце исследования. Один и тот же метод измерения должен использоваться на протяжении всего исследования, предпочтительно одним и тем же исследователем. Области, ранее облученные, должны демонстрировать прогрессирование заболевания в какой-то момент за последние 6 месяцев, и рост должен быть после последней линии направленной противораковой терапии (например, химиотерапия, лучевая терапия, хирургия)

• Не беременна и не кормит грудью, поскольку в этом исследовании используется исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно.

  • Следовательно, только для женщин детородного возраста требуется отрицательный тест на беременность, сделанный =< 3 дней до регистрации.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1

• Предшествующее лечение

  • Пациент должен пройти все предшествующие противораковые терапии (включая экспериментальные) >= 7 дней до цикла 1 день 1

    • Исключение: пациенты с предстательной железой, которым разрешено одновременное применение андрогенсупрессивной терапии.
    • Примечание. Лучевая терапия должна быть завершена >= 7 дней после 1-го дня исследуемого лечения, и нельзя ожидать, что она значительно повлияет на восстановление анализа крови.
  • Общее количество предшествующих линий терапии не ограничено.
  • Никакая предшествующая терапия ингибитором PD-1 или ингибитором PD-L1 не допускается.
  • Предварительное назначение терапии ингибиторами тирозинкиназы VEGF не допускается.
  • Восстановление до исходного уровня или '=< степени 1 CTCAE версии 5.0 от токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии, за исключением утомляемости (которая должна быть =< степени 2) или алопеция. Примечание: следует ожидать, что пациенты испытают какой-либо надир и адекватное восстановление анализа крови до цикла 1, день 1.
• Только пациенты, ранее не применявшие таксан: отсутствие предшествующей терапии таксанами любой продолжительности по поводу ангиосаркомы.
• Только пациенты, предварительно пролеченные таксаном: Предварительная терапия таксаном разрешена в любой момент до регистрации, если соблюдены критерии приемлемости предшествующего лечения до цикла 1, день 1.
• Отсутствие крупных хирургических вмешательств (кроме диагностической биопсии) = < 28 дней с момента регистрации в исследовании. Такие процедуры, как торакоцентез, парацентез, чрескожная биопсия, хирургия глаза Lasik, не считаются серьезной операцией. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Рассчитано (Расч.) клиренс креатинина >= 30 мл/мин (по Кокрофту-Голту)

• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)

  • У пациентов с подтвержденной/подозрительной болезнью Жильбера билирубин < 3 x ULN

• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)

  • Для пациентов со значительными метастазами в печень АЛТ и АСТ < 5 х ВГН. Отсутствие клинически активного или хронического заболевания печени, приводящего к умеренной/тяжелой печеночной недостаточности (класс B или C по Чайлд-Пью), асциту, коагулопатии или кровотечению из-за дисфункции печени
• Соотношение белок мочи: креатинин (UPC) < 1 или белок мочи = < 1+ (только для группы 3, предварительно получавших таксан, и перекрестных пациентов)
• Нет неконтролируемых метастазов в центральную нервную систему (ЦНС). Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе будут допущены до тех пор, пока метастатические участки были адекватно пролечены, что подтверждается клиническим и рентгенологическим улучшением, и пациент выздоровел после вмешательства (отсутствие остаточных нежелательных явлений> CTCAE степени 1), и пациент оставался без повторения новых или ухудшения симптомов со стороны ЦНС в течение 28 дней до регистрации. Пролеченные метастазы в ЦНС (mets) не должны иметь постоянной потребности в стероидах и признаков кровотечения после лечения в течение как минимум 28 дней до регистрации.
• Отсутствие неконтролируемого интеркуррентного заболевания, которое, по мнению исследователя, подвергло бы пациента неоправданному риску в связи с участием в исследовании.
• Отсутствие в анамнезе обмороков сердечно-сосудистой этиологии, неконтролируемой сердечной аритмии, блокады сердца Мобитц II второй или третьей степени в анамнезе без постоянного кардиостимулятора, ишемии или инфаркта миокарда, тяжелой или нестабильной стенокардии, класса II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) IV сердечная недостаточность или инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение последних 3 месяцев
• Отсутствие тромбоэмболических явлений (например, тромбоза глубоких вен, легочной эмболии) в течение 1 месяца до рандомизации. Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной легочной эмболии (ТЭЛА) или тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и лечатся низкомолекулярным гепарином (НМГ) в течение как минимум 2 недель до первой дозы. Разрешены процедуры ятрогенной артериальной эмболизации, такие как эмболизация опухолевых артерий или эмболизация селезеночных артерий.
• Пациенты, нуждающиеся в лечении стероидами или другой иммуносупрессивной терапии: пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день. Пациентам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешен короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
• Пациентам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (провоцирующего события).

• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (т. агенты, модифицирующие заболевание, кортикостероиды или иммунодепрессанты) в течение последних 2 лет. К ним относятся, помимо прочего, пациенты с иммунологическими неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) невропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит, заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания.

  • Примечание. Пациентам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго; сахарный диабет I типа; гипотиреоз, гипофизарная или надпочечниковая недостаточность, требующая только заместительной гормональной терапии; псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера (провоцирующего события)
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• Отсутствие запланированных паллиативных процедур для облегчения боли, таких как лучевая терапия или хирургическое вмешательство.
• Нет невылеченной или угрожающей компрессии спинного мозга или признаков метастазов в позвоночник с риском надвигающегося перелома или компрессии спинного мозга
• Нет известных или предполагаемых противопоказаний или повышенной чувствительности к паклитакселу, кабозантинибу или ниволумабу или к любому из вспомогательных веществ.
• Заболевания, связанные с высоким риском перфорации или образования свищей: активное воспалительное заболевание кишечника, активный дивертикулит, активный холецистит, активный симптоматический холангит или активный аппендицит, активный острый панкреатит или активная острая обструкция панкреатического или желчного протоков, или активная выходная обструкция желудка; брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до рандомизации. Примечание. Перед рандомизацией необходимо подтвердить полное заживление внутрибрюшного абсцесса.
• Отсутствие клинически значимой гематурии, кровавой рвоты или кровохарканья или других значительных кровотечений в анамнезе (например, легочного кровотечения) в течение 3 месяцев до рандомизации
• Нет поражений, проникающих в крупные легочные кровеносные сосуды
• Отсутствие других клинически значимых нарушений: некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз; потребности в гемодиализе или перитонеальном диализе; история трансплантации паренхиматозных органов

• Исключаются тяжелые незаживающие раны, не связанные с раком

  • Примечание. Допускаются раны, представляющие собой кожную ангиосаркому.
• Длительное одновременное лечение сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4 не допускается в этом исследовании. Пациенты, принимающие сильные ингибиторы и индукторы CYP3A4, должны прекратить прием препарата за 7 дней и 14 дней, соответственно, до регистрации в исследовании.
• Только пациенты, ранее не получавшие таксан: отсутствие клинически значимой невропатии (степень >= 2 по NCI CTCAE v5.0)

• Только предварительно обработанный Taxane:

  • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы. Субъекты с диагнозом ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны и получают НМГ в течение не менее 2 недель до первой дозы.
  • Отсутствие в анамнезе клинически значимой коагулопатии
  • Отсутствие неконтролируемой гипертензии, определяемой как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов.
  • Нет известных или подозреваемых желудочно-кишечных расстройств, влияющих на всасывание пероральных препаратов (для пациентов, получающих кабозантиниб)
• Отсутствие клинических, лабораторных или рентгенологических признаков активной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, требующей лечения на момент регистрации. Не допускается одновременное применение парентеральных (в/в) антибиотиков. Пероральные антибиотики, назначаемые в течение определенного курса с ожиданием разрешения инфекции, разрешены по усмотрению исследователя.
• Не использовать постоянную системную стероидную терапию в течение 7 дней до регистрации в исследовании. Допускается эквивалентная доза преднизолона 10 мг в день или меньше.

• Только предварительно обработанный Taxane:

  • В настоящее время не используется аспирин (> 81 мг / день) или какие-либо другие антиагреганты.
  • Не допускается одновременная антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямыми ингибиторами тромбина и ингибиторами фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелем). Разрешены низкодозированные (профилактические) низкомолекулярные гепарины (НМГ). Антикоагулянтная терапия НМГ в терапевтических дозах разрешена у пациентов без известных метастазов в головной мозг, клинически значимого кровоизлияния или осложнений тромбоэмболии на фоне антикоагулянтной терапии, а также у лиц, получавших стабильную дозу НМГ в течение как минимум 2 недель до первого приема. доза
• Пациенты должны быть в состоянии говорить и понимать английский или испанский язык, чтобы выполнить обязательные заполненные пациентом меры.

• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): не беременны и не кормите грудью, поскольку в этом исследовании участвует исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно.

  • Следовательно, только для женщин детородного возраста необходим отрицательный тест на беременность, сделанный =< 3 дней до перерегистрации.
• Критерии приемлемости для перерегистрации (только при переходе на ветвь 2): статус ECOG 0–1.

• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессе в группе 2): предшествующее лечение

  • Пациент должен пройти все предыдущие курсы лечения (включая паклитаксел в исследуемой группе 2) >= 28 дней до цикла 1, день 1.

    • Исключение: пациенты с предстательной железой, которым разрешено одновременное применение андрогенсупрессивной терапии.
    • Примечание: повторная регистрация разрешена только после прохождения второй руки.
  • Никакая предшествующая терапия ингибитором PD-1 или ингибитором PD-L1 не допускается.
  • Восстановление до исходного уровня или =< степени 1 CTCAE версии 5.0 от токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии, за исключением утомляемости (которая должна быть =< степени 2) или алопеция. Примечание: следует ожидать, что пациенты испытают какой-либо надир и адекватное восстановление анализа крови до цикла 1, день 1.
• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): Отсутствие серьезной операции (за исключением диагностической биопсии) = < 28 дней повторной регистрации в исследовании. Такие процедуры, как торакоцентез, парацентез, чрескожная биопсия, хирургия глаза Lasik, не считаются серьезной операцией. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3
• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при переходе на ветвь 2): Calc. клиренс креатинина >= 30 мл/мин (по Кокрофту-Голту)

• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): Общий билирубин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)

  • У пациентов с подтвержденной/подозрительной болезнью Жильбера билирубин < 3 x ULN

• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): АСТ/АЛТ = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)

  • Для пациентов со значительными метастазами в печень АЛТ и АСТ < 5 х ВГН. Отсутствие клинически активного или хронического заболевания печени, приводящего к умеренной/тяжелой печеночной недостаточности (класс B или C по Чайлд-Пью), асциту, коагулопатии или кровотечению из-за дисфункции печени
• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): коэффициент UPC < 1 или белок мочи = < 1+
• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): отсутствие неконтролируемых метастазов в ЦНС. Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе будут допущены до тех пор, пока метастатические участки были адекватно пролечены, что подтверждается клиническим и рентгенологическим улучшением, и пациент выздоровел после вмешательства (отсутствие остаточных нежелательных явлений> CTCAE степени 1), и пациент оставался без повторения новых или ухудшения симптомов со стороны ЦНС в течение 28 дней до регистрации. У пролеченных пациентов с ЦНС не должно быть постоянной потребности в стероидах и не должно быть признаков кровотечения после лечения в течение как минимум 28 дней до регистрации.
• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): по мнению исследователя, отсутствие неконтролируемого интеркуррентного заболевания, которое подвергло бы пациента неоправданному риску при участии в исследовании.
• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании на группе 2): отсутствие в анамнезе обмороков сердечно-сосудистой этиологии, неконтролируемая сердечная аритмия, блокада сердца Мобитц II второй или третьей степени в анамнезе без постоянного кардиостимулятора, ишемия или инфаркт миокарда, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность класса II–IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение последних 3 месяцев
• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): отсутствие тромбоэмболических явлений (например, тромбоза глубоких вен, легочной эмболии) в течение 1 месяца до рандомизации. Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной ТЭЛА или ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают НМГ в течение как минимум 2 недель до первой дозы. Разрешены процедуры ятрогенной артериальной эмболизации, такие как эмболизация опухолевых артерий или эмболизация селезеночных артерий.
• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): пациенты, нуждающиеся в лечении стероидами или другой иммуносупрессивной терапии: пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (> 10 мг эквивалентов преднизолона в день) или другие иммунодепрессанты в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день. Пациентам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешен короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).

• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (т.е. агенты, модифицирующие заболевание, кортикостероиды или иммунодепрессанты) в течение последних 2 лет. К ним относятся, помимо прочего, пациенты с иммунологическими неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) невропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как СКВ, ревматоидный артрит, заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания.

  • Примечание. Пациентам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго; сахарный диабет I типа; гипотиреоз, гипофизарная или надпочечниковая недостаточность, требующая только заместительной гормональной терапии; псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера (провоцирующего события)
• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом исследовании.
• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): отсутствие запланированных паллиативных процедур для облегчения боли, таких как лучевая терапия или хирургия.
• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): отсутствие невылеченной или угрожающей компрессии спинного мозга или признаков метастазов в позвоночник с риском надвигающегося перелома или компрессии спинного мозга.
• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): отсутствие известных или предполагаемых противопоказаний или гиперчувствительности к кабозантинибу или ниволумабу или к любому из вспомогательных веществ.
• Критерии приемлемости для повторной регистрации (только при прогрессировании в группе 2): Заболевания, связанные с высоким риском перфорации или образования свищей: активное воспалительное заболевание кишечника, активный дивертикулит, активный холецистит, активный симптоматический холан.