Test de l'ajout de nivolumab à la chimiothérapie dans le traitement du sarcome des tissus mous

Critère d'intégration:

• Angiosarcome cutané ou viscéral histologiquement confirmé, où le traitement curatif n'est pas possible ou la thérapie de modalité curative est refusée par le sujet. Remarque : Si un sujet refuse la modalité thérapeutique curative, la raison doit être documentée (par ex. morbidité excessive à la chirurgie nécessaire)

  • Remarque : les angiosarcomes radio-induits sont autorisés

    • Toutes les lames de diagnostic locales ET 5 lames non colorées de 4 à 6 microns provenant de tissus tumoraux diagnostiques doivent être disponibles pour un examen rétrospectif central de la pathologie
• Doit avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. Selon RECIST v1.1, les lésions cliniques ne seront considérées comme mesurables que lorsqu'elles sont superficielles et d'un diamètre >= 10 mm tel qu'évalué à l'aide d'un pied à coulisse ou d'une règle (par ex. nodules cutanés). Pour le cas de lésions cutanées, une documentation par photographie couleur incluant une règle pour estimer la taille de la lésion est requise. Lorsque les lésions peuvent être évaluées à la fois par l'examen clinique et l'imagerie, une évaluation par imagerie doit être entreprise car elle est plus objective et peut également être revue à la fin de l'étude. La même méthode de mesure doit être utilisée tout au long de l'étude, de préférence réalisée par le même investigateur. Les zones précédemment irradiées doivent avoir démontré une progression de la maladie à un moment donné au cours des 6 derniers mois et la croissance doit être postérieure à la dernière ligne de traitement anticancéreux (par ex. chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie)

• Pas enceinte et pas d'allaitement, car cette étude implique un agent expérimental dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus

  • Par conséquent, pour les femmes en âge de procréer uniquement, un test de grossesse négatif effectué = < 3 jours avant l'inscription est requis
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Traitement antérieur

  • Le patient doit avoir terminé tous les traitements anticancéreux antérieurs (y compris expérimentaux) >= 7 jours avant le cycle 1 jour 1

    • Exception : les patients atteints de prostate qui sont autorisés à recevoir simultanément un traitement de suppression des androgènes
    • Remarque : La radiothérapie doit être terminée > = 7 jours du jour 1 du traitement à l'étude et ne doit pas avoir d'impact significatif sur la récupération de la numération globulaire.
  • Il n'y a pas de limite au nombre total de lignes de traitement antérieures
  • Aucun traitement antérieur par un inhibiteur de PD-1 ou un inhibiteur de PD-L1 n'est autorisé
  • Aucune administration préalable d'un traitement par VEGF TKI n'est autorisée
  • Récupération à la ligne de base ou' =< grade 1 CTCAE version 5.0 suite à une toxicité liée à un traitement antérieur, sauf si les événements indésirables sont cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien, à l'exception de la fatigue (qui doit être =< grade 2) ou alopécie. Remarque : Les patients doivent avoir connu un nadir et avoir une récupération adéquate de la numération globulaire avant le cycle 1 jour 1
• Patients naïfs de taxane uniquement : Aucune exposition antérieure à un traitement par taxane de quelque durée que ce soit pour l'angiosarcome
• Patients prétraités au taxane uniquement : un traitement antérieur au taxane est autorisé à tout moment avant l'enregistrement, à condition que les critères d'éligibilité au traitement antérieur soient remplis avant le cycle 1 jour 1
• Aucune intervention chirurgicale majeure (à l'exception de la biopsie diagnostique) = < 28 jours d'inscription à l'étude. Les procédures telles que la thoracentèse, la paracentèse, la biopsie percutanée, la chirurgie oculaire Lasik ne sont pas considérées comme une chirurgie majeure. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mm^3
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Calculé (Calc.) clairance de la créatinine >= 30 mL/min (selon Cockcroft-Gault)

• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)

  • Pour les patients atteints de la maladie de Gilbert documentée/suspectée, bilirubine = < 3 x LSN

• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) =< 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)

  • Pour les patients présentant des métastases hépatiques importantes, ALT et AST = < 5 x LSN. Aucune maladie hépatique cliniquement active ou chronique entraînant une insuffisance hépatique modérée/sévère (Child-Pugh classe B ou C), une ascite, une coagulopathie ou une hémorragie due à un dysfonctionnement hépatique
• Rapport protéines urinaires:créatinine (UPC) < 1 ou protéines urinaires = < 1+ (uniquement pour les patients du groupe 3 prétraités au taxane et croisés)
• Aucune métastase incontrôlée du système nerveux central (SNC). Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC seront autorisés tant que les sites métastatiques ont été traités de manière adéquate, comme en témoignent les améliorations cliniques et radiographiques, et que le patient s'est rétabli de l'intervention (aucun événement indésirable résiduel > grade CTCAE 1), et que le patient est resté sans récidive de symptômes nouveaux ou aggravés du SNC pendant une période de 28 jours avant l'enregistrement. Les métastases du SNC traitées (mets) ne doivent pas nécessiter de stéroïdes continus et aucun signe d'hémorragie après le traitement pendant au moins 28 jours avant l'enregistrement
• Aucune maladie intercurrente non contrôlée qui exposerait le patient à un risque excessif en participant à l'étude, de l'avis de l'investigateur
• Aucun antécédent de syncope d'étiologie cardiovasculaire, d'arythmie cardiaque non contrôlée, d'antécédents de bloc cardiaque Mobitz II du deuxième degré ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent, d'ischémie ou d'infarctus du myocarde, d'angor sévère ou instable, de classe II de la New York Heart Association (NYHA) à Insuffisance cardiaque intraveineuse ou accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 3 derniers mois
• Aucun événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans le mois précédant la randomisation. Les sujets ayant reçu un diagnostic d'embolie pulmonaire (EP) sous-segmentaire ou de thrombose veineuse profonde (TVP) accidentelle dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec de l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pendant au moins 2 semaines avant la première dose. Les procédures d'embolisation artérielle iatrogène telles que l'embolisation artérielle tumorale ou l'embolisation de l'artère splénique sont autorisées
• Patients nécessitant un traitement stéroïdien ou un autre traitement immunosuppresseur : les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale). Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée
• Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (événement précipitant)

• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (c.-à-d. agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou médicaments immunosuppresseurs) au cours des 2 dernières années. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux disséminé (SLE), la polyarthrite rhumatoïde, les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite; et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (TEN), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie

  • Remarque : Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo ; diabète sucré de type I; hypothyroïdie, insuffisance hypophysaire ou surrénalienne ne nécessitant qu'un remplacement hormonal ; psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, ou affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe (événement déclencheur)
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Aucune procédure palliative prévue pour soulager la douleur, comme la radiothérapie ou la chirurgie
• Aucune compression de la moelle épinière non traitée ou imminente ou preuve de métastases vertébrales avec un risque de fracture imminente ou de compression de la moelle épinière
• Aucune contre-indication ou hypersensibilité connue ou suspectée au paclitaxel, au cabozantinib ou au nivolumab ou à l'un des excipients
• Troubles associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules : maladie intestinale inflammatoire active, diverticulite active, cholécystite active, cholangite active symptomatique ou appendicite active, pancréatite aiguë active ou obstruction aiguë active des voies pancréatiques ou biliaires, ou obstruction active de la sortie gastrique ; fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation. Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la randomisation
• Aucune hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 3 mois précédant la randomisation
• Aucune lésion envahissant les principaux vaisseaux sanguins pulmonaires
• Aucun autre trouble cliniquement significatif : hypothyroïdie non compensée/symptomatique ; exigences en matière d'hémodialyse ou de dialyse péritonéale ; histoire de la transplantation d'organes solides

• Les plaies graves qui ne cicatrisent pas et qui ne sont pas liées au cancer sont exclues

  • Remarque : les plaies qui sont des angiosarcomes cutanés sont autorisées
• Un traitement concomitant chronique avec des inhibiteurs et des inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas autorisé dans cette étude. Les patients sous inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4 doivent arrêter le médicament 7 jours et 14 jours, respectivement, avant l'inscription à l'étude.
• Patients naïfs de taxane uniquement : aucune neuropathie cliniquement significative (grade >= 2 selon NCI CTCAE v5.0)

• Taxane prétraité uniquement :

  • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose. Les sujets avec un diagnostic de TVP dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables et traités par HBPM pendant au moins 2 semaines avant la première dose
  • Aucun antécédent de coagulopathie cliniquement significative
  • Pas d'hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique > 140 mmHg ou une pression diastolique > 90 mmHg sous traitement antihypertenseur
  • Aucun trouble gastro-intestinal connu ou suspect affectant l'absorption des médicaments oraux (pour les patients recevant du cabozantinib)
• Aucune preuve clinique, de laboratoire ou radiographique d'une infection bactérienne, fongique ou virale active nécessitant un traitement au moment de l'inscription. Aucune utilisation concomitante d'antibiotiques parentéraux (IV) n'est autorisée. Les antibiotiques oraux administrés pour un cours défini dans l'attente de la résolution de l'infection sont autorisés à la discrétion de l'investigateur
• Aucune utilisation de stéroïdes systémiques en cours dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude. L'équivalence de dose de prednisone 10 mg par jour ou moins est autorisée

• Taxane prétraité uniquement :

  • Pas d'utilisation actuelle d'aspirine (> 81 mg/jour), ou de tout autre agent antiplaquettaire
  • L'anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (par exemple, la warfarine, les inhibiteurs directs de la thrombine et les inhibiteurs du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, le clopidogrel) n'est pas autorisée. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose (prophylactiques) sont autorisées. L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les sujets sans métastases cérébrales connues, sans hémorragie cliniquement significative ou sans complication d'un événement thromboembolique sous traitement anticoagulant, et qui ont reçu une dose stable d'HBPM pendant au moins 2 semaines avant la première dose
• Les patients doivent être capables de parler et de comprendre l'anglais ou l'espagnol afin de compléter les mesures obligatoires complétées par le patient

• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : Pas de grossesse ni d'allaitement, car cette étude implique un agent expérimental dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus

  • Par conséquent, pour les femmes en âge de procréer uniquement, un test de grossesse négatif effectué = < 3 jours avant la réinscription est requis
• Critères d'éligibilité à la réinscription (lors de la progression dans le bras 2 uniquement) : statut de performance ECOG 0-1

• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : traitement antérieur

  • Le patient doit avoir terminé tous les traitements antérieurs (y compris le bras expérimental 2 paclitaxel) >= 28 jours avant le cycle 1 jour 1

    • Exception : les patients atteints de prostate qui sont autorisés à recevoir simultanément un traitement de suppression des androgènes
    • Remarque : La réinscription n'est autorisée qu'après progression sur le bras 2
  • Aucun traitement antérieur par un inhibiteur de PD-1 ou un inhibiteur de PD-L1 n'est autorisé
  • Rétablissement à la ligne de base, ou =< grade 1 CTCAE version 5.0 de la toxicité liée à tout traitement antérieur, sauf si les événements indésirables sont cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien, à l'exception de la fatigue (qui devrait être =< grade 2) ou alopécie. Remarque : Les patients doivent avoir connu un nadir et avoir une récupération adéquate de la numération globulaire avant le cycle 1 jour 1
• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : Aucune intervention chirurgicale majeure (à l'exception de la biopsie diagnostique) = < 28 jours de réinscription à l'étude. Les procédures telles que la thoracentèse, la paracentèse, la biopsie percutanée, la chirurgie oculaire Lasik ne sont pas considérées comme une chirurgie majeure. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles
• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm^3
• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3
• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : hémoglobine > = 9,0 g/dL
• Critères d'éligibilité à la réinscription (sur progression sur le bras 2 uniquement) : Calc. clairance de la créatinine >= 30 mL/min (selon Cockcroft-Gault)

• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : Bilirubine totale = < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)

  • Pour les patients atteints de la maladie de Gilbert documentée/suspectée, bilirubine = < 3 x LSN

• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : AST/ALT = < 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)

  • Pour les patients présentant des métastases hépatiques importantes, ALT et AST = < 5 x LSN. Aucune maladie hépatique cliniquement active ou chronique entraînant une insuffisance hépatique modérée/sévère (Child-Pugh classe B ou C), une ascite, une coagulopathie ou une hémorragie due à un dysfonctionnement hépatique
• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : ratio UPC < 1 ou protéines urinaires = < 1+
• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : aucune métastase incontrôlée du SNC. Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC seront autorisés tant que les sites métastatiques ont été traités de manière adéquate, comme en témoignent les améliorations cliniques et radiographiques, et que le patient s'est rétabli de l'intervention (aucun événement indésirable résiduel > grade CTCAE 1), et que le patient est resté sans récidive de symptômes nouveaux ou aggravés du SNC pendant une période de 28 jours avant l'enregistrement. Les mets du SNC traités ne doivent avoir aucun besoin continu de stéroïdes et aucun signe d'hémorragie après le traitement pendant au moins 28 jours avant l'enregistrement
• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : Aucune maladie intercurrente non contrôlée qui exposerait le patient à un risque indu en participant à l'étude, de l'avis de l'investigateur
• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : aucun antécédent de syncope d'étiologie cardiovasculaire, d'arythmie cardiaque non contrôlée, d'antécédents de bloc cardiaque Mobitz II du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur permanent en place, d'ischémie ou d'infarctus du myocarde, grave ou angor instable, insuffisance cardiaque de classe II à IV de la New York Heart Association (NYHA), ou accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 3 derniers mois
• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : Aucun événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans le mois précédant la randomisation. Les sujets ayant reçu un diagnostic d'EP ou de TVP sous-segmentaire accidentelle dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités par HBPM pendant au moins 2 semaines avant la première dose. Les procédures d'embolisation artérielle iatrogène telles que l'embolisation artérielle tumorale ou l'embolisation de l'artère splénique sont autorisées
• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : Patients nécessitant un traitement stéroïdien ou un autre traitement immunosuppresseur : les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale). Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée

• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (c.-à-d. agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou médicaments immunosuppresseurs) au cours des 2 dernières années. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que le LED, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite; et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (TEN), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie

  • Remarque : Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo ; diabète sucré de type I; hypothyroïdie, insuffisance hypophysaire ou surrénalienne ne nécessitant qu'un remplacement hormonal ; psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, ou affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe (événement déclencheur)
• Critères d'éligibilité au réenregistrement (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : aucune procédure palliative prévue pour soulager la douleur, telle que la radiothérapie ou la chirurgie
• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : aucune compression de la moelle épinière non traitée ou imminente ou preuve de métastases vertébrales avec un risque de fracture imminente ou de compression de la moelle épinière
• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : Aucune contre-indication ou hypersensibilité connue ou suspectée au cabozantinib ou au nivolumab ou à l'un des excipients
• Critères d'éligibilité à la réinscription (en cas de progression dans le bras 2 uniquement) : Troubles associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule : maladie intestinale inflammatoire active, diverticulite active, cholécystite active, cholan symptomatique actif