Testen van de toevoeging van nivolumab aan chemotherapie bij de behandeling van wekedelensarcoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd cutaan of visceraal angiosarcoom, waarbij curatieve behandeling niet mogelijk is of curatieve modaliteitstherapie door de patiënt wordt afgewezen. Opmerking: Als een proefpersoon curatieve modaliteitstherapie afwijst, moet de reden worden gedocumenteerd (bijv. overmatige morbiditeit tot noodzakelijke operatie)

  • Opmerking: door straling geïnduceerde angiosarcomen zijn toegestaan

    • Alle lokale diagnostische objectglaasjes EN ongekleurde objectglaasjes van 5 x 4-6 micron van diagnostisch tumorweefsel moeten beschikbaar zijn voor retrospectief centraal pathologisch onderzoek
• Moet meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Volgens RECIST v1.1 worden klinische laesies alleen als meetbaar beschouwd als ze oppervlakkig zijn en >= 10 mm diameter, zoals beoordeeld met een passer of liniaal (bijv. huidknobbeltjes). Voor huidlaesies is documentatie door middel van kleurenfotografie vereist, inclusief een liniaal om de grootte van de laesie te schatten. Wanneer laesies kunnen worden beoordeeld door middel van zowel klinisch onderzoek als beeldvorming, moet beeldvormende evaluatie worden uitgevoerd, aangezien dit objectiever is en ook aan het einde van het onderzoek kan worden beoordeeld. Gedurende het hele onderzoek moet dezelfde meetmethode worden gebruikt, bij voorkeur uitgevoerd door dezelfde onderzoeker. Eerder bestraalde gebieden moeten op enig moment in de afgelopen 6 maanden ziekteprogressie hebben vertoond en de groei moet plaatsvinden na de laatste lijn van antikankergerichte therapie (bijv. chemotherapie, bestraling, operatie)

• Niet zwanger en niet borstvoeding gevend, omdat bij dit onderzoek een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn

  • Daarom is alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd een negatieve zwangerschapstest vereist die = < 3 dagen voorafgaand aan de registratie is uitgevoerd
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1

• Voorafgaande behandeling

  • Patiënt moet alle eerdere op kanker gerichte therapieën (inclusief onderzoek) >= 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 hebben voltooid

    • Uitzondering: prostaatpatiënten die gelijktijdig androgeensuppressietherapie mogen krijgen
    • Opmerking: bestralingstherapie moet >= 7 dagen van dag 1 van de studiebehandeling worden voltooid en er mag niet worden verwacht dat dit het herstel van het bloedbeeld significant beïnvloedt
  • Er is geen limiet aan het totale aantal eerdere therapielijnen
  • Voorafgaande therapie met PD-1-remmer of PD-L1-remmer is niet toegestaan
  • Voorafgaande toediening van VEGF TKI-therapie is niet toegestaan
  • Herstel tot baseline of' =< graad 1 CTCAE versie 5.0 van toxiciteit gerelateerd aan een eerdere behandeling, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie, met uitzondering van vermoeidheid (die =< graad 2 zou moeten zijn) of alopecia. Opmerking: Van patiënten mag worden verwacht dat ze een dieptepunt hebben bereikt en dat het aantal bloedcellen voldoende is hersteld voorafgaand aan cyclus 1 dag 1
• Alleen taxaan-naïeve patiënten: geen eerdere blootstelling aan taxaantherapie van welke duur dan ook voor angiosarcoom
• Alleen voor met taxaan behandelde patiënten: Voorafgaande taxaantherapie is toegestaan ​​op elk moment voorafgaand aan de registratie, zolang aan de criteria voor voorafgaande behandeling wordt voldaan voorafgaand aan cyclus 1 dag 1
• Geen grote operatie (behalve de diagnostische biopsie) =< 28 dagen studieregistratie. Procedures zoals thoracentese, paracentese, percutane biopsie, Lasik-oogchirurgie worden niet als grote operaties beschouwd. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl
• Berekend (berekend) creatinineklaring >= 30 ml/min (volgens Cockcroft-Gault)

• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)

  • Voor patiënten met gedocumenteerde/verdenking op de ziekte van Gilbert, bilirubine =< 3 x ULN

• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)

  • Voor patiënten met significante levermetastasen, ALAT en ASAT =< 5 x ULN. Geen klinisch actieve of chronische leveraandoening die leidt tot matige/ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse B of C), ascites, coagulopathie of bloeding als gevolg van leverdisfunctie
• Urine eiwit:creatinine (UPC) ratio < 1 of urine eiwit =< 1+ (Alleen voor Arm 3 Taxane voorbehandelde en cross-over patiënten)
• Geen ongecontroleerde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen zijn toegestaan ​​zolang de metastasen adequaat zijn behandeld, zoals aangetoond door klinische en radiografische verbetering, en de patiënt is hersteld van de interventie (geen resterende bijwerkingen > CTCAE-graad 1), en de patiënt is gebleven zonder herhaling van nieuwe of verergerende CZS-symptomen gedurende een periode van 28 dagen voorafgaand aan registratie. Behandelde CZS-metastasen (mets) zouden geen voortdurende behoefte aan steroïden moeten hebben en geen bewijs van bloeding na behandeling gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan registratie
• Geen ongecontroleerde bijkomende ziekte die de patiënt een onnodig risico zou geven door deelname aan het onderzoek, naar de mening van de onderzoeker
• Geen geschiedenis van syncope van cardiovasculaire etiologie, ongecontroleerde hartritmestoornissen, geschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder een permanente pacemaker, myocardischemie of -infarct, ernstige of onstabiele angina, New York Heart Association (NYHA) klasse II tot IV hartfalen of beroerte/transient ischaemic attack (TIA) in de afgelopen 3 maanden
• Geen trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 1 maand vóór randomisatie. Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met heparine met laag molecuulgewicht (LMWH) gedurende ten minste 2 weken vóór de eerste dosis. Iatrogene arteriële embolisatieprocedures zoals tumor-arteriële embolisatie of embolisatie van de miltslagader zijn toegestaan
• Patiënten die behandeling met corticosteroïden of een andere immunosuppressieve behandeling nodig hebben: Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. allergie voor contrastkleurstof) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan
• Patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, residuele hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (precipiterende gebeurtenis).

• Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist (d.w.z. ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) in de afgelopen 2 jaar. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immune (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barré, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE), reumatoïde artritis, bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte

  • Opmerking: patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo hebben; diabetes mellitus type I; hypothyreoïdie, hypofyse- of bijnierinsufficiëntie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is; psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren als er geen externe trigger is (uitlokkende gebeurtenis)
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Geen geplande palliatieve procedures voor pijnverlichting, zoals bestraling of chirurgie
• Geen onbehandelde of dreigende compressie van het ruggenmerg of tekenen van wervelmetastasen met risico op dreigende breuk of compressie van het ruggenmerg
• Geen bekende of vermoede contra-indicaties of overgevoeligheid voor paclitaxel, cabozantinib of nivolumab of voor één van de hulpstoffen
• Aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelvorming: actieve inflammatoire darmziekte, actieve diverticulitis, actieve cholecystitis, actieve symptomatische cholangitis of actieve appendicitis, actieve acute pancreatitis of actieve acute obstructie van de pancreas of galgang, of actieve obstructie van de maaguitgang; abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór randomisatie. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór randomisatie
• Geen klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing, of andere voorgeschiedenis van significante bloedingen (bijv. longbloeding) binnen 3 maanden vóór randomisatie
• Geen laesies die grote longbloedvaten binnendringen
• Geen andere klinisch significante aandoeningen: niet-gecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie; vereisten voor hemodialyse of peritoneale dialyse; geschiedenis van solide orgaantransplantatie

• Ernstige niet-genezende wonden die geen verband houden met kanker zijn uitgesloten

  • Opmerking: wonden die cutaan angiosarcoom zijn, zijn toegestaan
• Chronische gelijktijdige behandeling met sterke remmers en inductoren van CYP3A4 is in dit onderzoek niet toegestaan. Patiënten die sterke CYP3A4-remmers en -inductoren gebruiken, moeten het medicijn respectievelijk 7 dagen en 14 dagen vóór registratie voor het onderzoek stopzetten
• Alleen taxaan-naïeve patiënten: geen klinisch significante neuropathie (graad >= 2 volgens NCI CTCAE v5.0)

• Taxaan Alleen voorbehandeld:

  • Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis. Proefpersonen met een diagnose van DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel en behandeld met LMWH gedurende ten minste 2 weken vóór de eerste dosis
  • Geen voorgeschiedenis van klinisch significante coagulopathie
  • Geen ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk van> 140 mmHg of diastolische druk> 90 mmHg op antihypertensiva
  • Geen bekende of vermoede gastro-intestinale stoornis die de absorptie van orale medicatie beïnvloedt (voor patiënten die cabozantinib krijgen)
• Geen klinisch, laboratorium of radiografisch bewijs van een actieve bacteriële, schimmel- of virale infectie die behandeling vereist op het moment van registratie. Gelijktijdig gebruik van parenterale (IV) antibiotica is niet toegestaan. Orale antibiotica die gedurende een bepaalde kuur worden toegediend met de verwachting dat de infectie zal verdwijnen, zijn toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker
• Geen gebruik van lopende systemische steroïdentherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de studieregistratie. Dosisequivalent van prednison 10 mg per dag of minder is toegestaan

• Taxaan Alleen voorbehandeld:

  • Geen huidig ​​gebruik van aspirine (> 81 mg/dag), of andere plaatjesaggregatieremmers
  • Gelijktijdige antistolling met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombineremmers en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel) is niet toegestaan. Laaggedoseerde (profylactische) laagmoleculaire heparines (LMWH) zijn toegestaan. Antistolling met therapeutische doses LMWH is toegestaan ​​bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen, geen klinisch significante bloeding of geen complicaties als gevolg van een trombo-embolische gebeurtenis op het antistollingsregime, en die gedurende ten minste 2 weken voor de eerste keer een stabiele dosis LMWH hebben gebruikt. dosis
• Patiënten moeten Engels of Spaans kunnen spreken en begrijpen om de verplichte door de patiënt ingevulde maatregelen te voltooien

• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (alleen bij progressie in arm 2): niet zwanger en niet borstvoeding geven, omdat bij deze studie een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn

  • Daarom is alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd een negatieve zwangerschapstest vereist = < 3 dagen voorafgaand aan herregistratie.
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (alleen bij progressie op arm 2): ECOG-prestatiestatus 0-1

• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (bij progressie alleen op arm 2): Voorafgaande behandeling

  • Patiënt moet alle voorgaande behandelingen hebben voltooid (inclusief onderzoeksarm 2 paclitaxel) >= 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1

    • Uitzondering: prostaatpatiënten die gelijktijdig androgeensuppressietherapie mogen krijgen
    • Opmerking: herregistratie is alleen toegestaan ​​na progressie op arm 2
  • Voorafgaande therapie met PD-1-remmer of PD-L1-remmer is niet toegestaan
  • Herstel tot baseline, of =< graad 1 CTCAE versie 5.0 van toxiciteit gerelateerd aan een eerdere behandeling, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie, met uitzondering van vermoeidheid (die =< graad 2 zou moeten zijn) of alopecia. Opmerking: Van patiënten mag worden verwacht dat ze een dieptepunt hebben bereikt en dat het aantal bloedcellen voldoende is hersteld voorafgaand aan cyclus 1 dag 1
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (alleen bij progressie op arm 2): geen grote operatie (behalve de diagnostische biopsie) =< 28 dagen na herregistratie van het onderzoek. Procedures zoals thoracentese, paracentese, percutane biopsie, Lasik-oogchirurgie worden niet als grote operaties beschouwd. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (bij progressie alleen op arm 2): absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mm^3
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (bij progressie alleen op arm 2): Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (bij progressie alleen op arm 2): hemoglobine >= 9,0 g/dl
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (alleen bij progressie op arm 2): Calc. creatinineklaring >= 30 ml/min (volgens Cockcroft-Gault)

• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (bij progressie alleen op arm 2): Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)

  • Voor patiënten met gedocumenteerde/verdenking op de ziekte van Gilbert, bilirubine =< 3 x ULN

• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (bij progressie alleen op arm 2): AST/ALT =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)

  • Voor patiënten met significante levermetastasen, ALAT en ASAT =< 5 x ULN. Geen klinisch actieve of chronische leveraandoening die leidt tot matige/ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse B of C), ascites, coagulopathie of bloeding als gevolg van leverdisfunctie
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (bij progressie alleen op arm 2): UPC-ratio < 1 of urine-eiwit =< 1+
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (bij progressie alleen op arm 2): geen ongecontroleerde CZS-metastasen. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen zijn toegestaan ​​zolang de metastasen adequaat zijn behandeld, zoals aangetoond door klinische en radiografische verbetering, en de patiënt is hersteld van de interventie (geen resterende bijwerkingen > CTCAE-graad 1), en de patiënt is gebleven zonder herhaling van nieuwe of verergerende CZS-symptomen gedurende een periode van 28 dagen voorafgaand aan registratie. Behandelde CZS-mets zouden geen voortdurende behoefte aan steroïden moeten hebben en geen bewijs van bloeding na behandeling gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan registratie
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (alleen bij progressie in arm 2): Geen ongecontroleerde bijkomende ziekte die de patiënt een onnodig risico zou geven door deelname aan het onderzoek, naar de mening van de onderzoeker
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (bij progressie alleen op arm 2): geen voorgeschiedenis van syncope van cardiovasculaire etiologie, ongecontroleerde hartritmestoornissen, voorgeschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder een permanente pacemaker, myocardischemie of -infarct, ernstig of onstabiele angina, New York Heart Association (NYHA) klasse II tot IV hartfalen, of beroerte/transient ischaemic attack (TIA) in de afgelopen 3 maanden
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (alleen bij progressie in arm 2): Geen trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 1 maand vóór randomisatie. Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele PE of DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met LMWH gedurende ten minste 2 weken vóór de eerste dosis. Iatrogene arteriële embolisatieprocedures zoals tumor-arteriële embolisatie of embolisatie van de miltslagader zijn toegestaan
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (alleen bij progressie in arm 2): Patiënten die behandeling met steroïden of een andere immunosuppressieve behandeling nodig hebben: Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. allergie voor contrastkleurstof) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan

• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (bij progressie alleen in arm 2): Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist (d.w.z. ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) in de afgelopen 2 jaar. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immune (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barré, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals SLE, reumatoïde artritis, bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte

  • Opmerking: patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo hebben; diabetes mellitus type I; hypothyreoïdie, hypofyse- of bijnierinsufficiëntie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is; psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren als er geen externe trigger is (uitlokkende gebeurtenis)
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (alleen bij progressie in arm 2): HIV-geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een ondetecteerbare virale lading binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (bij progressie alleen op Arm 2): Geen geplande palliatieve procedures voor pijnverlichting, zoals bestralingstherapie of chirurgie
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (alleen bij progressie op arm 2): geen onbehandelde of dreigende compressie van het ruggenmerg of bewijs van spinale metastasen met een risico op dreigende breuk of compressie van het ruggenmerg
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (alleen bij progressie op Arm 2): Geen bekende of vermoede contra-indicaties of overgevoeligheid voor cabozantinib of nivolumab of voor een van de hulpstoffen
• Geschiktheidscriteria voor herregistratie (alleen bij progressie in arm 2): Aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelvorming: actieve inflammatoire darmziekte, actieve diverticulitis, actieve cholecystitis, actieve symptomatische cholan