Клинические испытания фазы I анлотиниба при прогрессирующей, рецидивирующей и рефрактерной саркоме у детей

Критерии включения:

1,5 года ≤ возраст ≤18 лет, независимо от пола;

2. Оценка состояния работоспособности ECOG (PS): 0～1;

3. Ожидаемое время выживания составляет более 12 недель;

4. Дети с саркомой, подтвержденной гистопатологией;

5. Пациенты с прогрессирующим, рецидивирующим или рефрактерным заболеванием после лечения первой линии (неспособность достичь полной или частичной ремиссии после недавнего лечения);

6. При измеримых поражениях (согласно стандарту RECIST 1.1 КТ опухолевых поражений имеет длинный диаметр ≥10 мм, а КТ поражений лимфатических узлов имеет короткий диаметр ≥15 мм. Поддающиеся измерению поражения не лечили лучевой терапией или криотерапией);

7. Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противоопухолевой химиотерапии;

8. Миелосупрессивная химиотерапия: не менее 21 дня после последней миелосупрессивной химиотерапии (при применении нитромочевины на ранней стадии интервал времени составляет 42 дня);

9. Экспериментальные препараты или противораковая терапия, кроме химиотерапии: не допускается применение других экспериментальных препаратов в течение 28 дней до планируемого начала применения, при этом необходимо полное восстановление после клинически значимой токсичности терапии;

10. Гемопоэтические факторы роста: не менее 14 дней после последнего введения факторов роста длительного действия или 3 дня после последнего введения факторов роста короткого действия;

11. Иммунотерапия: по крайней мере через 42 дня после завершения любого типа иммунотерапии (кроме стероидов), такой как ингибиторы иммунных контрольных точек и противоопухолевые вакцины;

12. Рентгенотерапия (ЛТ): не позднее 14 дней после местной паллиативной ЛТ (маломасштабная ротовая полость); если это другое существенное облучение костного мозга (BM), включая предварительное лечение радиоактивным йодом метайодобенформином (131I-MIBG), интервал времени должен заканчиваться не менее 42 дней;

13. Инфузия стволовых клеток без тотального облучения тела (ЧМТ): нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина», по крайней мере, через 56 дней после трансплантации или инфузии стволовых клеток;

14. Лабораторные исследования в период скрининга должны соответствовать следующим условиям: Абсолютное значение нейтрофилов (АЧН) ≥1,5×109/л (при инвазии костного мозга АЧН≥1,0×109/л) Тромбоциты (PLT) ≥75×109/л (если прорастает костный мозг, то PLT ≥50×109/л) Билирубин ≤1,5 ​​раза выше ВГН Креатинин ≤1,5 ​​раза выше ВГН (рассчитывается по стандартной формуле Кокрофта-Голта) АЛТ/АСТ≤ 3-кратная ВГН (при наличии метастазов в печени ее можно снизить до 5-кратной ВГН)

15. В течение периода исследования пациенты должны иметь возможность проходить амбулаторное лечение, лабораторный мониторинг и необходимые визиты к врачу;

16. Родители/опекуны ребенка или маленького пациента имеют возможность понимать, соглашаться и подписывать форму информированного согласия на исследование (ICF) и применимую форму согласия ребенка до начала любых процедур, связанных с программой; Субъекты могут выразить согласие (если применимо) с согласия родителя/опекуна.

Критерий исключения:

Пациенты с любым из следующих признаков не будут включены в это исследование:

1. Симптоматические метастазы в головной мозг (пациенты с метастазами в головной мозг, завершившие лечение за 21 день до включения в исследование и имеющие стабильные симптомы, могут быть включены в исследование, но их необходимо обследовать с помощью МРТ головного мозга, КТ или венографии, чтобы подтвердить отсутствие у них симптомов мозгового кровоизлияния);
2. Томография (КТ или МРТ) показывает, что очаг опухоли находится на расстоянии ≤ 5 мм от крупных сосудов, либо имеется опухоль, прорастающая в местные крупные сосуды;
3. Пациенты с артериальной гипертензией, применяющие два и более антигипертензивных препарата в составе комбинированной терапии;
4. Пациенты, страдающие следующими сердечно-сосудистыми заболеваниями: ишемия миокарда или инфаркт миокарда выше II степени, плохо контролируемая аритмия (в т.ч. интервал QTc ≥450 мс у мужчин и ≥470 мс у женщин); согласно стандартам NYHA, сердечная недостаточность III–IV степени или ультразвуковое допплеровское исследование цвета сердца показали, что фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%;
5. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или которые также страдают интерстициальным заболеванием легких;
6. нарушение свертывающей функции (МНО>1,5 или протромбиновое время (ПВ)>ВГН+4 секунды или АЧТВ>1,5 ВГН), склонность к кровотечениям или прием тромболитической или антикоагулянтной терапии;
7. Суточный объем кровохарканья до включения в исследование достигал двух чайных ложек и более;
8. Пациенты, у которых были клинически значимые симптомы кровотечения или явная склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев до включения в исследование, такие как желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический геморрой, геморрагическая язва желудка, скрытая кровь в кале++ и выше на исходном уровне или сосудистые
9. Артериальные/венозные тромбозы, произошедшие за 12 месяцев до включения в исследование, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая временные ишемические атаки, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга), тромбоз глубоких вен и легочную эмболию;
10. Известные имеющиеся наследственные или приобретенные кровотечения и склонность к тромбообразованию (такие как гемофилия, нарушения свертывания крови, тромбоцитопения, гиперспленизм и др.);
11. Длительно незаживающие раны или переломы (патологические переломы, вызванные опухолями, не учитываются);
12. Пациенты, перенесшие серьезную операцию или получившие тяжелую травму, перелом или язву в течение 4 недель после включения;
13. некоторые факторы значительно влияют на всасывание пероральных препаратов, например, неспособность глотать, хроническая диарея и кишечная непроходимость;
14. Абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта или абсцесс брюшной полости возникали в течение 6 месяцев до включения в исследование;
15. Рутинный анализ мочи показал содержание белка в моче ≥ ++ и подтвердил содержание белка в суточной моче ≥ 1,0 г; Примечания: В группу могут быть включены бессимптомные серозные выпоты, а симптоматические серозные выпоты активно лечатся симптоматически (противораковые препараты не могут быть использованы для лечения серьезных выпотов), а пациенты, которые оцениваются исследователем, могут быть включены в группу. группа，разрешить присоединиться к группе.
16. Активные инфекции требуют антимикробного лечения (например, необходимы антибактериальные препараты и противовирусные препараты, за исключением лечения хронического гепатита В, лечения гепатита В, лечения противогрибковыми препаратами);
17. Те, у кого в анамнезе злоупотребление психотропными препаратами, от которых невозможно отказаться, или которые имеют психические расстройства;
18. Участвовал в клинических испытаниях других противоопухолевых препаратов в течение 4 недель до присоединения к группе;
19. ранее или одновременно страдавших другими нелечеными злокачественными опухолями, за исключением излеченной базально-клеточной карциномы кожи, карциномы шейки матки in situ и поверхностного рака мочевого пузыря;
20. В течение 7 дней до первого введения пациенты принимали препараты или пищевые продукты, известные как мощные ингибиторы CYP3A4, включая, помимо прочего: атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетокон, азол, нефазодон, нелфинафил, ритонавир, саквинавир, телитромицин, ацетоэндомицин, вориконазол и т.д.;
21. В течение 12 дней до первого введения принимайте препараты, известные как сильные индукторы CYP3A4, включая, помимо прочего: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин и рифапар;
22. Беременные или кормящие женщины; пациенты с бесплодием, которые не желают или не могут принимать эффективные меры контрацепции;
23. Исследователь оценивает другие ситуации, которые могут повлиять на проведение клинического исследования и оценку результатов исследования.
24. Когда вирусологический тест в период скрининга показывает, что соблюдено любое из следующих условий:

HBsAg положительный, ДНК ВГВ превышает верхний предел нормы Анти-ВГС положительный и РНК ВГС положительный ВИЧ положительный