Faza I badania klinicznego anlotynibu w postępującym, nawracającym i opornym na leczenie mięsaku u dzieci

Kryteria przyjęcia:

1,5 roku ≤ wiek ≤18 lat, niezależnie od płci;

2. Stan wydajności ECOG (PS): 0～1;

3. Przewidywany czas przeżycia przekracza 12 tygodni;

4.Dzieci z mięsakiem potwierdzonym histopatologicznie;

5. Pacjenci, u których wystąpiła progresja, nawrót lub oporność choroby po leczeniu pierwszego rzutu (nieuzyskanie pełnej lub częściowej remisji po niedawnym leczeniu);

6. Ze zmianami mierzalnymi (zgodnie z normą RECIST 1.1 tomografia zmian nowotworowych ma długą średnicę ≥10mm, a tomografia zmian w węzłach chłonnych ma krótką średnicę ≥15mm. mierzalne zmiany nie były leczone radioterapią lub krioterapią);

7. Pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych toksycznych skutków wszystkich wcześniejszych chemioterapii przeciwnowotworowych;

8. Chemioterapia mielosupresyjna: co najmniej 21 dni po ostatniej chemioterapii mielosupresyjnej (jeśli nitrozomocznik był stosowany we wczesnym stadium, czas przerwy wynosi 42 dni);

9. Leki eksperymentalne lub terapie przeciwnowotworowe inne niż chemioterapia: Zabrania się stosowania innych leków eksperymentalnych w okresie 28 dni przed planowanym rozpoczęciem stosowania i konieczne jest całkowite wyleczenie z klinicznie istotnej toksyczności terapii;

10. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: co najmniej 14 dni po ostatnim podaniu długo działających czynników wzrostu lub 3 dni po ostatnim podaniu krótko działających czynników wzrostu;

11. Immunoterapia: Co najmniej 42 dni po zakończeniu jakiegokolwiek rodzaju immunoterapii (z wyjątkiem sterydów), takiej jak inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego i szczepionki przeciwnowotworowe;

12.Rentgenoterapia (XRT): co najmniej 14 dni po XRT miejscowym paliatywnym (usta na małą skalę); jeśli jest to inne istotne napromieniowanie szpiku kostnego (BM), w tym leczenie przed radiojodem metajodobenforminą (131I-MIBG), czas przerwy musi wynosić co najmniej 42 dni;

13. Infuzja komórek macierzystych bez napromieniowania całego ciała (TBI): nie ma dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi, co najmniej 56 dni po przeszczepie lub infuzji komórek macierzystych;

14. Kontrole laboratoryjne w okresie przesiewowym powinny spełniać następujące warunki: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L (jeśli szpik kostny jest zajęty, to ANC≥1,0×109/L) Płytki krwi (PLT) ≥75×109/l (jeśli dochodzi do zajęcia szpiku kostnego, wtedy PLT ≥50×109/l) Bilirubina ≤1,5-krotna GGN Kreatynina ≤1,5-krotna GGN (obliczona według standardowego wzoru Cockcrofta-Gaulta) ALT/AST≤ 3-krotność ULN (jeśli występują przerzuty do wątroby, można ją zmniejszyć do 5-krotności ULN)

15. W okresie badania pacjenci powinni mieć możliwość poddania się leczeniu ambulatoryjnemu, monitorowaniu laboratoryjnemu oraz niezbędnym wizytom klinicznym;

16. Rodzice/opiekunowie dziecka lub młodych pacjentów mają możliwość zrozumienia, wyrażenia zgody i podpisania formularza świadomej zgody na badanie (ICF) oraz stosownego formularza zgody dziecka przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z programem; Osoby badane mogą wyrazić zgodę (w stosownych przypadkach) za zgodą rodzica/opiekuna.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci z którymkolwiek z poniższych elementów nie zostaną włączeni do tego badania:

1. Objawowe przerzuty do mózgu (pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy zakończyli leczenie 21 dni przed włączeniem i mają stabilne objawy, mogą zostać włączeni, ale muszą zostać poddani ocenie za pomocą MRI czaszki, tomografii komputerowej lub flebografii, aby potwierdzić, że nie mają objawów krwotoku mózgowego);
2. Obrazowanie (CT lub MRI) pokazuje, że ognisko guza znajduje się ≤ 5 mm od dużych naczyń krwionośnych lub guz nacieka miejscowe duże naczynia krwionośne;
3. Pacjenci z nadciśnieniem, którzy stosują dwa lub więcej leków przeciwnadciśnieniowych w terapii skojarzonej;
4. Pacjenci z następującymi chorobami układu krążenia: niedokrwienie mięśnia sercowego lub zawał mięśnia sercowego powyżej stopnia II, źle kontrolowana arytmia (w tym odstęp QTc ≥450 ms u mężczyzn i ≥470 ms u kobiet); według standardów NYHA, niewydolność serca stopnia III do IV lub badanie USG serca metodą kolorowego Dopplera wykazało frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) <50%;
5. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie lub cierpiący również na śródmiąższową chorobę płuc;
6. nieprawidłowa funkcja krzepnięcia (INR>1,5 lub czas protrombinowy (PT)>GGN+4 sekundy lub APTT>1,5GGN), skłonność do krwawień lub leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe;
7. Dzienna objętość krwioplucia sięgała dwóch łyżeczek lub więcej przed rejestracją;
8. Pacjenci, u których wystąpiły klinicznie istotne objawy krwawień lub wyraźna tendencja do krwawień w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania, takie jak krwawienia z przewodu pokarmowego, hemoroidy krwotoczne, krwotoczny wrzód żołądka, krew utajona w kale ++ i powyżej na początku badania lub choroby naczyniowe
9. Zdarzenia zakrzepicy tętniczej/żylnej, które wystąpiły w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem, takie jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przejściowe ataki niedokrwienne, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;
10. Znane dziedziczne lub nabyte skłonności do krwawień i zakrzepów (takie jak hemofilia, zaburzenia krzepnięcia krwi, małopłytkowość, hipersplenizm itp.);
11. Długotrwałe niezagojone rany lub złamania (nie wlicza się patologicznych złamań spowodowanych guzami);
12. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub doznali ciężkiego urazu, złamania lub owrzodzenia w ciągu 4 tygodni od włączenia;
13. niektóre czynniki znacząco wpływają na wchłanianie leków doustnych, takie jak niezdolność do połykania, przewlekła biegunka, niedrożność jelit;
14. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień brzuszny wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem;
15. Rutynowe badanie moczu wykazało białko w moczu ≥ ++ i potwierdziło dobowe białko w moczu ≥ 1,0 g; Uwagi: Do grupy można zaliczyć bezobjawowe wysięki surowicze, a objawowe wysięki surowicze były aktywnie leczone objawowo (leki przeciwnowotworowe nie mogą być stosowane w leczeniu poważnych wysięków), a pacjenci oceniani przez badacza mogą być włączeni do grupy grupa, zezwól na dołączenie do grupy.
16. Aktywne infekcje wymagają leczenia przeciwdrobnoustrojowego (np. wymagane są leki przeciwbakteryjne i przeciwwirusowe, z wyłączeniem przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B leczenie przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, leczenie lekami przeciwgrzybiczymi);
17. Ci, którzy mają historię nadużywania leków psychotropowych i nie mogą rzucić palenia lub mają zaburzenia psychiczne;
18. Uczestniczył w innych badaniach klinicznych leków przeciwnowotworowych w ciągu 4 tygodni przed dołączeniem do grupy;
19. cierpiących wcześniej lub jednocześnie na inne nieleczone nowotwory złośliwe, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka in situ szyjki macicy i powierzchownego raka pęcherza moczowego;
20. W ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem pacjenci przyjmowali leki lub pokarmy, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym między innymi: atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokon azolowy, nefazodon, nelfinafil, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, acetoeandomycyna, worykonazol itp.;
21. W ciągu 12 dni przed pierwszym podaniem należy zastosować leki, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4, w tym m.in.: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna i ryfapar;
22. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; pacjentki z zaburzeniami płodności, które nie chcą lub nie mogą stosować skutecznych środków antykoncepcyjnych;
23. Badacz ocenia inne sytuacje, które mogą mieć wpływ na prowadzenie badań klinicznych i ocenę wyników badań.
24. Gdy badanie wirusologiczne przeprowadzone w okresie przesiewowym wykaże, że spełniony jest którykolwiek z poniższych warunków:

HBsAg jest dodatni, a HBV DNA przekracza górną granicę normy Anty-HCV dodatni i HCV RNA dodatni HIV dodatni