Klinische Phase-I-Studie mit Anlotinib bei progressivem, rezidivierendem und refraktärem Sarkom bei Kindern

Einschlusskriterien:

1,5 Jahre ≤ Alter ≤ 18 Jahre alt, unabhängig vom Geschlecht;

2. ECOG-Leistungsstatus (PS)-Punktzahl: 0~1;

3. Die erwartete Überlebenszeit beträgt mehr als 12 Wochen;

4. Kinder mit histopathologisch bestätigtem Sarkom;

5. Patienten mit fortschreitender, rezidivierender oder refraktärer Erkrankung nach Erstlinienbehandlung (keine vollständige oder teilweise Remission nach kürzlich erfolgter Behandlung);

6. Mit messbaren Läsionen (gemäß dem RECIST 1.1-Standard hat der CT-Scan von Tumorläsionen einen langen Durchmesser von ≥ 10 mm und der CT-Scan von Lymphknotenläsionen einen kurzen Durchmesser von ≥ 15 mm. Die messbaren Läsionen wurden nicht mit Strahlen- oder Kryotherapie behandelt);

7. Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien gegen Krebs erholen;

8. Myelosuppressive Chemotherapie: mindestens 21 Tage nach der letzten myelosuppressiven Chemotherapie (Wenn Nitrosoharnstoff im Frühstadium angewendet wurde, beträgt die Intervallzeit 42 Tage);

9. Experimentelle Medikamente oder andere Krebstherapien als Chemotherapie: Es ist nicht erlaubt, andere experimentelle Medikamente innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn der Anwendung zu verwenden, und es ist notwendig, sich vollständig von der klinisch signifikanten Toxizität der Therapie zu erholen;

10. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: mindestens 14 Tage nach der letzten Verabreichung von langwirksamen Wachstumsfaktoren oder 3 Tage nach der letzten Verabreichung von kurzwirksamen Wachstumsfaktoren;

11. Immuntherapie: Mindestens 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie (außer Steroiden), wie z. B. Immuncheckpoint-Inhibitoren und Tumorimpfstoffen;

12. Röntgentherapie (XRT): mindestens 14 Tage nach lokaler palliativer XRT (Kleinmund); wenn es sich um eine weitere umfangreiche Bestrahlung des Knochenmarks (KM) handelt, einschließlich einer Vorbehandlung mit radiojodiertem Metaiodbenformin (131I-MIBG), muss die Intervallzeit mindestens 42 Tage enden;

13.Stammzellinfusion ohne Ganzkörperbestrahlung (TBI): Es gibt keinen Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung, mindestens 56 Tage nach der Transplantation oder Stammzellinfusion;

14. Laboruntersuchungen während des Screeningzeitraums sollten die folgenden Bedingungen erfüllen: Der absolute Wert der Neutrophilen (ANC) ≥ 1,5 × 109 / L (wenn das Knochenmark befallen ist, dann ANC ≥ 1,0 × 109 / L) Blutplättchen (PLT) ≥ 75 × 109/l (bei Knochenmarkinvasion dann PLT ≥ 50 × 109/l) Bilirubin ≤ 1,5-mal ULN Kreatinin ≤ 1,5-mal ULN (berechnet nach der Standardformel von Cockcroft-Gault) ALT/AST ≤ 3-fache ULN (bei Lebermetastasen kann sie auf 5-fache ULN gelockert werden)

15. Während des Studienzeitraums sollten die Patienten in der Lage sein, die ambulante Behandlung, die Laborüberwachung und die erforderlichen klinischen Besuche einzuhalten;

16. Eltern/Erziehungsberechtigte eines Kindes oder eines jungen Patienten müssen die Forschungs-Einwilligungserklärung (ICF) und die anwendbare Einwilligungserklärung für Kinder verstehen, akzeptieren und unterzeichnen, bevor sie programmbezogene Verfahren einleiten; Die Probanden können ihre Zustimmung (falls zutreffend) mit Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten ausdrücken.

Ausschlusskriterien:

Patienten mit einem der folgenden Punkte werden nicht in diese Studie aufgenommen:

1. symptomatische Hirnmetastasen (Patienten mit Hirnmetastasen, die die Behandlung 21 Tage vor der Einschreibung abgeschlossen haben und stabile Symptome haben, können aufgenommen werden, aber sie müssen durch kraniale MRT, CT oder Venographie untersucht werden, um zu bestätigen, dass sie keine Symptome einer Hirnblutung haben);
2. Die Bildgebung (CT oder MRT) zeigt, dass der Tumorfokus ≤ 5 mm von großen Blutgefäßen entfernt ist oder dass ein Tumor in lokale große Blutgefäße eindringt;
3. Patienten mit Bluthochdruck, die zwei oder mehr blutdrucksenkende Arzneimittel in Kombinationstherapie anwenden;
4. Patienten, die an folgenden kardiovaskulären Erkrankungen leiden: Myokardischämie oder Myokardinfarkt Grad II, schlecht kontrollierte Arrhythmie (einschließlich QTc-Intervall ≥450 ms bei Männern und ≥470 ms bei Frauen); nach NYHA-Standards Grad III bis IV Herzinsuffizienz oder die Herz-Farbdoppler-Ultraschalluntersuchung zeigte, dass die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
5. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte oder die auch an interstitieller Lungenerkrankung leiden;
6. anormale Gerinnungsfunktion (INR > 1,5 oder Prothrombinzeit (PT) > ULN + 4 Sekunden oder APTT > 1,5 ULN), eine Blutungsneigung haben oder eine thrombolytische oder gerinnungshemmende Therapie erhalten;
7. Das tägliche Volumen der Hämoptyse erreichte vor der Aufnahme zwei Teelöffel oder mehr;
8. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme klinisch signifikante Blutungssymptome oder eine deutliche Blutungsneigung hatten, wie z. B. gastrointestinale Blutungen, hämorrhagische Hämorrhoiden, hämorrhagisches Magengeschwür, okkultes Blut im Stuhl ++ und höher zu Studienbeginn oder vaskulär
9. Arterielle/venöse Thromboseereignisse, die in den 12 Monaten vor der Einschreibung aufgetreten sind, wie z. B. zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacken, Hirnblutungen, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie;
10. Bekannte bestehende erbliche oder erworbene Blutungs- und Thromboseneigung (wie Hämophilie, Blutgerinnungsstörung, Thrombozytopenie, Hypersplenismus etc.);
11. Langfristig nicht verheilte Wunden oder Frakturen (pathologische Frakturen, die durch Tumore verursacht wurden, werden nicht gezählt);
12. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach der Aufnahme einer größeren Operation unterzogen oder schwere traumatische Verletzungen, Frakturen oder Geschwüre erlitten haben;
13. Einige Faktoren beeinflussen die Aufnahme von oralen Arzneimitteln erheblich, wie z. B. Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall und Darmverschluss.
14. Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder Bauchabszess traten innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme auf;
15. Urin-Routinetest zeigte Urinprotein ≥ ++ und bestätigte 24-Stunden-Urinprotein ≥ 1,0 g; Hinweise: Asymptomatische seröse Ergüsse können in die Gruppe aufgenommen werden, und symptomatische seröse Ergüsse wurden aktiv symptomatisch behandelt (Anti-Krebs-Medikamente können nicht zur Behandlung schwerer Ergüsse verwendet werden), und Patienten, die vom Prüfarzt beurteilt werden, können in die Gruppe aufgenommen werden Gruppe, erlauben, der Gruppe beizutreten.
16. Aktive Infektionen erfordern eine antimikrobielle Behandlung (z. B. sind antibakterielle und antivirale Arzneimittel erforderlich, ausgenommen chronische Hepatitis-B-Anti-Hepatitis-B-Behandlung, antimykotische Arzneimittelbehandlung);
17. Diejenigen, die in der Vergangenheit Psychopharmaka missbraucht haben und nicht aufhören können oder an psychischen Störungen leiden;
18. Teilnahme an anderen klinischen Studien mit Anti-Tumor-Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Gruppe;
19. Vorheriges oder gleichzeitiges Leiden an anderen unheilbaren bösartigen Tumoren, mit Ausnahme von geheiltem Basalzellkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ und oberflächlichem Blasenkrebs;
20. Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung verwendeten die Patienten Arzneimittel oder Nahrungsmittel, die bekanntermaßen starke Inhibitoren von CYP3A4 sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketocon Azol, Nefazodon, Nelfinafil, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Acetoeandomycin, Voriconazol usw.;
21. Verwenden Sie innerhalb von 12 Tagen vor der ersten Verabreichung Arzneimittel, die bekanntermaßen starke Induktoren von CYP3A4 sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin und Rifapar;
22. Schwangere oder stillende Frauen; Fruchtbarkeitspatienten, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen;
23. Der Prüfarzt beurteilt andere Situationen, die sich auf die Durchführung klinischer Forschung und die Beurteilung von Forschungsergebnissen auswirken können.
24. Wenn der virologische Test während des Screeningzeitraums zeigt, dass einer der folgenden Punkte erfüllt ist:

HBsAg ist positiv und HBV-DNA übersteigt die Obergrenze von normal Anti-HCV-positiv und HCV-RNA-positiv HIV-positiv