Fáze I klinické studie anlotinibu u progresivního, recidivujícího a refrakterního sarkomu u dětí

Kritéria pro zařazení:

1,5 roku ≤ věk ≤ 18 let, bez ohledu na pohlaví;

2. ECOG výkonnostní stav (PS) skóre: 0–1;

3. Očekávaná doba přežití je více než 12 týdnů;

4.Děti se sarkomem potvrzeným histopatologií;

5. Pacienti, u kterých došlo k progresi, recidivám nebo refrakterním onemocnění po léčbě první linie (neschopnost dosáhnout úplné nebo částečné remise po nedávné léčbě);

6. S měřitelnými lézemi (podle standardu RECIST 1.1 má CT sken nádorových lézí dlouhý průměr ≥10 mm a CT sken lézí lymfatických uzlin má krátký průměr ≥15 mm. Měřitelné léze nebyly léčeny radioterapií nebo kryoterapií);

7. Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové chemoterapie;

8. Myelosupresivní chemoterapie: minimálně 21 dní po poslední myelosupresivní chemoterapii (Pokud byla v časném stadiu použita nitrosomočovina, interval je 42 dní);

9. Experimentální léky nebo protinádorové terapie jiné než chemoterapie: Není dovoleno používat jiné experimentální léky v době 28 dnů před plánovaným zahájením užívání a je nutné se plně zotavit z klinicky významné toxicity terapie;

10. Hematopoetické růstové faktory: minimálně 14 dní po poslední aplikaci dlouhodobě působících růstových faktorů nebo 3 dny po poslední aplikaci krátkodobě působících růstových faktorů;

11.Imunoterapie: Nejméně 42 dní po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie (kromě steroidů), jako jsou inhibitory kontrolních bodů imunity a vakcíny proti nádorům;

12. Rentgenová terapie (XRT): minimálně 14 dní po lokální paliativní RTG (malá ústa); pokud se jedná o další podstatné ozáření kostní dřeně (BM), včetně preradio-jodovaného metajodenforminu (131I-MIBG), musí interval končit alespoň 42 dní;

13. Infuze kmenových buněk bez celkového ozáření těla (TBI): neexistuje žádný důkaz aktivní reakce štěpu proti hostiteli alespoň 56 dní po transplantaci nebo infuzi kmenových buněk;

14. Laboratorní kontroly během screeningového období by měly splňovat následující podmínky: Absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l (pokud je invaze kostní dřeně, pak ANC≥1,0×109/l) Krevní destičky (PLT) ≥ 75×109/L (pokud napadne kostní dřeň, pak PLT ≥50×109/L) Bilirubin ≤ 1,5 násobek ULN Kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN (vypočteno podle standardního Cockcroft-Gaultova vzorce) ALT/AST ≤ 3krát ULN (pokud jsou metastázy v játrech, lze je uvolnit na 5krát ULN)

15. Během období studie by pacienti měli být schopni dodržovat ambulantní léčbu, laboratorní sledování a nezbytné klinické návštěvy;

16. Rodiče/opatrovníci dítěte nebo malých pacientů mají schopnost porozumět, souhlasit a podepsat formulář informovaného souhlasu s výzkumem (ICF) a příslušný formulář souhlasu dítěte před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících s programem; Subjekty mohou vyjádřit souhlas (pokud je to relevantní) se souhlasem rodiče/zákonného zástupce.

Kritéria vyloučení:

Do této studie nebudou zařazeni pacienti s některou z následujících položek:

1. Symptomatické mozkové metastázy (mohou být zařazeni pacienti s mozkovými metastázami, kteří dokončili léčbu 21 dní před zařazením a mají stabilní příznaky, ale je třeba je vyhodnotit kraniální MRI, CT nebo venografií, aby se potvrdilo, že nemají žádné příznaky mozkového krvácení);
2. Zobrazení (CT nebo MRI) ukazuje, že ohnisko nádoru je ≤ 5 mm od velkých krevních cév, nebo že existuje nádor, který napadá místní velké krevní cévy;
3. Pacienti s hypertenzí, kteří užívají dvě nebo více antihypertenziv v kombinované terapii;
4. Pacienti, kteří trpí následujícími kardiovaskulárními onemocněními: Ischemie myokardu nebo infarkt myokardu vyšší než stupeň II, špatně kontrolovaná arytmie (včetně QTc intervalu ≥450 ms u mužů a ≥470 ms u žen); podle standardů NYHA srdeční insuficience III. až IV. stupně nebo dopplerovské ultrazvukové vyšetření srdce prokázalo, že ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %;
5. Pacienti s intersticiálním plicním onemocněním v anamnéze nebo kteří také trpí intersticiálním plicním onemocněním;
6. Abnormální koagulační funkce (INR>1,5 nebo protrombinový čas (PT)>ULN+4 sekundy nebo APTT>1,5 ULN), mají sklon ke krvácení nebo dostávají trombolytickou nebo antikoagulační léčbu;
7. Denní objem hemoptýzy dosáhl před zařazením dvě čajové lžičky nebo více;
8. Pacienti, kteří měli klinicky významné krvácivé příznaky nebo zřetelnou tendenci ke krvácení do 3 měsíců před zařazením do studie, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragické hemoroidy, hemoragický žaludeční vřed, skrytá krev ve stolici++ a vyšší na začátku nebo vaskulární
9. Příhody arteriální/žilní trombózy, které se vyskytly během 12 měsíců před zařazením do studie, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně dočasných ischemických záchvatů, mozkové krvácení, mozkový infarkt), hluboká žilní trombóza a plicní embolie;
10. Známé existující dědičné nebo získané krvácení a tendence k trombóze (jako je hemofilie, dysfunkce srážení krve, trombocytopenie, hypersplenismus atd.);
11. Dlouhodobě nezhojené rány nebo zlomeniny (patologické zlomeniny způsobené nádory se nepočítají);
12. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci nebo utrpěli těžké traumatické poranění, zlomeninu nebo vřed do 4 týdnů od zařazení do studie;
13. některé faktory významně ovlivňují absorpci perorálních léků, jako je neschopnost polykat, chronický průjem a střevní obstrukce;
14. Abdominální píštěl, gastrointestinální perforace nebo abdominální absces se objevily během 6 měsíců před zařazením do studie;
15. Rutinní test moči ukázal bílkovinu v moči ≥ ++ a potvrdil 24hodinovou bílkovinu v moči ≥ 1,0 g; Poznámky: Do skupiny lze zahrnout asymptomatické serózní výpotky a symptomatické serózní výpotky byly aktivně léčeny symptomaticky (k léčbě závažných výpotků nelze použít protirakovinné léky) a do skupiny lze zařadit pacienty, které hodnotí zkoušející. skupina, povolit připojení ke skupině.
16. Aktivní infekce vyžadují antimikrobiální léčbu (vyžadují se například antibakteriální léky a antivirotika, s výjimkou chronické hepatitidy B proti hepatitidě B, léčba antimykotiky);
17. Ti, kteří mají v anamnéze zneužívání psychotropních drog a nemohou přestat nebo mají duševní poruchy;
18. Zúčastnil se dalších klinických studií protinádorových léků během 4 týdnů před vstupem do skupiny;
19. dříve nebo současně trpící jinými nevyléčenými zhoubnými nádory, kromě vyléčeného kožního bazaliomu, cervikálního karcinomu in situ a povrchového karcinomu močového měchýře;
20. Během 7 dnů před prvním podáním pacienti užívali léky nebo potraviny, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A4, včetně mimo jiné: atazanaviru, klarithromycinu, indinaviru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nelfinafilu, ritonaviru, saquinaviru, telithromycinu, acetoeandomycinu, vorikonazol atd.;
21. Do 12 dnů před prvním podáním užijte léky, o kterých je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4, včetně mimo jiné: karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifabutinu a rifaparu;
22. Těhotné nebo kojící ženy; pacientky s neplodností, které nechtějí nebo nejsou schopny přijmout účinná antikoncepční opatření;
23. Zkoušející posuzuje další situace, které mohou ovlivnit provádění klinického výzkumu a posouzení výsledků výzkumu.
24. Když virologický test během období screeningu ukáže, že je splněna některá z následujících podmínek:

HBsAg je pozitivní a HBV DNA překračuje horní hranici normálních Anti-HCV pozitivní a HCV RNA pozitivní HIV pozitivní