Ensaio Clínico de Fase I de Anlotinibe em Sarcoma Progressivo, Recorrente e Refratário em Crianças

Critério de inclusão:

1,5 anos ≤ idade ≤18 anos, independentemente do sexo;

2. Pontuação do estado de desempenho (PS) do ECOG: 0～1;

3. O tempo de sobrevivência esperado é superior a 12 semanas;

4.Crianças com sarcoma confirmado por histopatologia;

5.Pacientes com doença progressiva, recorrente ou refratária após tratamento de primeira linha (falha em obter remissão completa ou parcial após tratamento recente);

6. Com lesões mensuráveis ​​(de acordo com o padrão RECIST 1.1, a tomografia computadorizada de lesões tumorais tem um diâmetro longo ≥10 mm e a tomografia computadorizada de lesões de linfonodos tem um diâmetro curto ≥15 mm. As lesões mensuráveis ​​não foram tratadas com radioterapia ou crioterapia);

7. Os pacientes devem se recuperar totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias antineoplásicas anteriores;

8.Quimioterapia mielossupressora: pelo menos 21 dias após a última quimioterapia mielossupressora (se nitrosourea foi usada na fase inicial, o tempo de intervalo é de 42 dias);

9.Fármacos experimentais ou terapias anticancerígenas que não a quimioterapia: Não é permitido o uso de outros medicamentos experimentais 28 dias antes do início planejado do uso, sendo necessário a recuperação total da toxicidade clinicamente significativa da terapia;

10.Fatores de crescimento hematopoiéticos: pelo menos 14 dias após a última administração de fatores de crescimento de ação prolongada ou 3 dias após a última administração de fatores de crescimento de ação curta;

11.Imunoterapia: Pelo menos 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia (exceto esteróides), como inibidores de checkpoint imunológico e vacinas contra tumores;

12.Radioterapia (XRT): pelo menos 14 dias após XRT local paliativo (boca em pequena escala); se for outra irradiação substancial de medula óssea (BM), incluindo tratamento pré-radio-iodado com metaiodobenformina (131I-MIBG), o intervalo de tempo deve ser de pelo menos 42 dias;

13.Infusão de células-tronco sem irradiação corporal total (TCE): não há evidência de doença enxerto contra hospedeiro ativa, pelo menos 56 dias após o transplante ou infusão de células-tronco;

14. As inspeções laboratoriais durante o período de triagem devem atender às seguintes condições: O valor absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L (se a medula óssea for invadida, então ANC≥1,0×109/L) Plaquetas (PLT) ≥75×109/L (se a medula óssea invadir, então PLT ≥50×109/L) Bilirrubina ≤1,5 ​​vezes o LSN Creatinina ≤ 1,5 vezes o LSN (calculado de acordo com a fórmula padrão de Cockcroft-Gault) ALT/AST≤ 3 vezes LSN (se houver metástase hepática, pode ser relaxado para 5 vezes LSN)

15. Durante o período do estudo, os pacientes deveriam poder cumprir o tratamento ambulatorial, monitoramento laboratorial e visitas clínicas necessárias;

16. Os pais/responsáveis ​​de uma criança ou paciente jovem têm a capacidade de entender, concordar e assinar o formulário de consentimento livre e esclarecido (TCLE) da pesquisa e o formulário de consentimento infantil aplicável antes de iniciar qualquer procedimento relacionado ao programa; Os sujeitos podem expressar consentimento (quando aplicável) com o consentimento dos pais/responsáveis.

Critério de exclusão:

Pacientes com qualquer um dos seguintes itens não serão incluídos neste estudo:

1. Metástases cerebrais sintomáticas (pacientes com metástases cerebrais que concluíram o tratamento 21 dias antes da inscrição e apresentam sintomas estáveis ​​podem ser inscritos, mas precisam ser avaliados por ressonância magnética craniana, tomografia computadorizada ou venografia para confirmar que não apresentam sintomas de hemorragia cerebral);
2. Os exames de imagem (TC ou RM) mostram que o foco do tumor está ≤ 5 mm dos grandes vasos sanguíneos ou há um tumor que invade os grandes vasos sanguíneos locais;
3. Pacientes com hipertensão em uso de dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos em terapia combinada;
4. Pacientes que sofrem das seguintes doenças cardiovasculares: isquemia miocárdica ou infarto do miocárdio acima do grau II, arritmia mal controlada (incluindo intervalo QTc ≥450 ms para homens e ≥470 ms para mulheres); de acordo com os padrões da NYHA, insuficiência cardíaca grau III a IV, ou o exame de ultrassom Doppler colorido do coração mostrou que a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%;
5. Pacientes com história de doença pulmonar intersticial ou que também sofram de doença pulmonar intersticial;
6. Função de coagulação anormal (INR>1,5 ou tempo de protrombina (PT)>ULN+4 segundos ou APTT>1,5 LSN), tem tendência a sangramento ou está recebendo terapia trombolítica ou anticoagulante;
7. O volume diário de hemoptise atingiu duas colheres de chá ou mais antes da inscrição;
8. Pacientes que tiveram sintomas de sangramento clinicamente significativos ou uma clara tendência de sangramento dentro de 3 meses antes da inscrição, como sangramento gastrointestinal, hemorróidas hemorrágicas, úlcera gástrica hemorrágica, sangue oculto nas fezes++ e acima na linha de base, ou vascular
9. Eventos de trombose arterial/venosa ocorridos nos 12 meses anteriores à inscrição, como acidentes vasculares cerebrais (incluindo ataques isquêmicos temporários, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar;
10. Hemorragia hereditária ou adquirida conhecida e tendência trombótica (como hemofilia, disfunção da coagulação sanguínea, trombocitopenia, hiperesplenismo, etc.);
11. Feridas ou fraturas não cicatrizadas de longa duração (fraturas patológicas causadas por tumores não são contadas);
12. Pacientes que receberam cirurgia de grande porte ou sofreram lesão traumática grave, fratura ou úlcera dentro de 4 semanas após a inscrição;
13. alguns fatores afetam significativamente a absorção de medicamentos orais, como incapacidade de deglutição, diarreia crônica e obstrução intestinal;
14. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso abdominal ocorreu dentro de 6 meses antes da inscrição;
15. O exame de urina de rotina mostrou proteína na urina ≥ ++ e confirmou proteína na urina de 24 horas ≥ 1,0 g; Notas: Os derrames serosos assintomáticos podem ser incluídos no grupo, e os derrames serosos sintomáticos foram ativamente tratados sintomaticamente (medicamentos anticancerígenos não podem ser usados ​​para o tratamento de derrames graves), e os pacientes julgados pelo investigador podem ser incluídos no group，permitir entrar no grupo.
16. Infecções ativas requerem tratamento antimicrobiano (por exemplo, são necessários medicamentos antibacterianos e antivirais, excluindo hepatite B crônica, tratamento anti-hepatite B, tratamento com medicamentos antifúngicos);
17. Aqueles que têm histórico de abuso de drogas psicotrópicas e não conseguem parar ou têm transtornos mentais;
18. Participou de outros ensaios clínicos de drogas antitumorais dentro de 4 semanas antes de ingressar no grupo;
19. Sofrendo anteriormente ou concomitantemente de outros tumores malignos não curados, exceto carcinoma basocelular curado da pele, carcinoma cervical in situ e câncer superficial da bexiga;
20. Dentro de 7 dias antes da primeira administração, os pacientes usaram medicamentos ou alimentos conhecidos por serem potentes inibidores do CYP3A4, incluindo, mas não limitados a: atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinafil, ritonavir, saquinavir, telitromicina, acetoeandomicina, voriconazol, etc.;
21. Dentro de 12 dias antes da primeira administração, use medicamentos conhecidos por serem fortes indutores do CYP3A4, incluindo, entre outros: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina e rifapar;
22. Mulheres grávidas ou amamentando; pacientes com problemas de fertilidade que não desejam ou não podem tomar medidas contraceptivas eficazes;
23. O investigador julga outras situações que podem afetar a condução da pesquisa clínica e o julgamento dos resultados da pesquisa.
24. Quando o teste virológico durante o período de triagem mostra que qualquer um dos seguintes é atendido:

HBsAg é positivo e HBV DNA excede o limite superior do normal Anti-HCV positivo e HCV RNA positivo HIV positivo