Платформенное исследование для оценки эффективности нескольких препаратов при боковом амиотрофическом склерозе (БАС)

Критерии включения:

1. ≥ 18 лет на момент скрининга.
2. Диагностика БАС в соответствии с пересмотренными критериями Эль-Эскориала (возможный, вероятно-подтвержденный лабораторными исследованиями, вероятный или определенный).
3. Способен предоставить информированное согласие и соблюдать процедуры исследования, включая рандомизацию в дополнительные исследования.
4. Профиль риска TRICALS > -6,0 и < -2,0 **
5. Во время исследования будет разрешено использование рилузола. Субъекты, принимающие рилузол, должны принимать стабильную дозу в течение как минимум 30 дней до базового визита или прекратить прием рилузола как минимум за 30 дней до базового визита.
6. Женщины детородного возраста* должны иметь отрицательный тест на беременность на исходном уровне и не кормят грудью.
7. Мужчины должны согласиться применять контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
8. Мужчины не должны планировать зачатие ребенка или сдачу спермы в качестве донора на время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
9. Женщины не должны иметь возможность забеременеть (например, в постменопаузе***, хирургически стерильно или с использованием эффективных методов контроля над рождаемостью) на протяжении всего исследования. Эффективные контрацептивы определяются как имеющие частоту неудач менее 1% в год при их постоянном и правильном использовании и, когда это применимо, в соответствии с этикеткой продукта, включая: воздержание, гормональную контрацепцию, внутриматочную спираль в течение ≥ 3 месяцев. Приложение 1 ). Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность на исходном уровне и не кормят грудью. Исключаются женщины, которые беременны или активно стремятся забеременеть, а также женщины репродуктивного потенциала, не использующие эффективные противозачаточные средства.

Критерий исключения:

1. Лабораторные критерии на исходном уровне:

   • АЛТ (аланиновая трансаминаза) в ≥ 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН)
   • АСТ (аспартатаминотрансфераза) ≥ 3 раз выше ВГН
   • Билирубин ≥ 1,5 раза выше ВГН
   • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 50 мл/мин/1,73 м2 на основе Цистатина С; при отсутствии данных рСКФ также можно рассчитать на основе клиренса креатинина.
   • Концентрация тромбоцитов < 100 x 109 на л
   • Абсолютное количество нейтрофилов < 1x109 на л
   • Гемоглобин < 100 г/л (<6,2 ммоль/л)
   • Амилаза и липаза в ≥ 2 раза выше верхней границы нормы (подозрение на панкреатит)
   • Лактат ≥ 2 раз выше ВГН (подозрение на лактат-ацидоз)
2. Нарушение функции печени от умеренной до тяжелой степени по классификации Чайлд-Пью (класс B или выше; балл ≥ 7). Классификация Чайлд-Пью основана на билирубине, альбумине, международном нормализованном отношении (МНО) и наличии энцефалопатии или асцита.
3. Участие в любом другом исследовании исследуемого препарата или использование исследуемого препарата (в течение 30 дней до скрининга).
4. Гипотиреоз, не поддающийся лечению гормонами щитовидной железы.
5. Субъекты, использующие неинвазивную вентиляцию легких (NIV, ≥22 часов в день) или имеющие трахеостому.
6. Субъекты, принимавшие эдаравон в течение 30 дней до скрининга. Эдаравон одобрен FDA, но остается исследуемым продуктом в Европе и Австралии.
7. Клинически значимый анамнез нестабильного или тяжелого сердечного приступа (например, застойная сердечная недостаточность, коронарная недостаточность и аритмии), онкологические заболевания, заболевания печени или почек, нервно-мышечные заболевания, значительные легочные нарушения или другие значимые с медицинской точки зрения заболевания.
8. Злоупотребление наркотиками или алкоголем.
9. Нестабильное психическое заболевание, определяемое как психоз или невылеченная большая депрессия в течение 90 дней после скринингового визита. Этот критерий исключения основан на предшествующем психиатрическом диагнозе, который является нестабильным по мнению лечащего психиатра субъекта.
10. Наличие лобно-височной деменции, препятствующей информированному согласию.

Критерии исключения, специфичные для исследования карбоната лития:

1. Пациенты, гетерозиготные или гомозиготные по А-аллели rs12608932 (UNC13A)
2. Известная аллергия или повышенная чувствительность к литию, его вспомогательным веществам или компонентам плацебо.
3. Черепно-мозговая травма с посттравматической эпилепсией или неврологическим дефицитом, исключая сотрясение мозга в анамнезе. Инфаркт головного мозга является критерием исключения, транзиторная ишемическая атака – нет.
4. Болезнь Аддисона.
5. Пациенты, одновременно принимающие следующие препараты: нейролептики, дигоксин и антагонисты кальция, карбамазепин, метилдопа, верапамил и дилтиазем.
6. Синдром Бругада или семейный анамнез синдрома Бругада.
7. Натрий в плазме <120 ммоль/л