Sperimentazione su piattaforma per valutare l’efficacia di più farmaci nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA)

Criterio di inclusione:

1. ≥ 18 anni al momento dello screening.
2. Diagnosi di SLA secondo i criteri rivisti dell'El Escorial (possibile, probabile-supportato in laboratorio, probabile o definitivo).
3. In grado di fornire il consenso informato e di rispettare le procedure dello studio, inclusa la randomizzazione in sottostudi.
4. Profilo di rischio TRICALI > -6,0 e < -2,0 **
5. L'uso di riluzolo sarà consentito durante lo studio. I soggetti che assumono riluzolo devono assumere una dose stabile per almeno 30 giorni prima della visita basale o interrompere l'assunzione di riluzolo almeno 30 giorni prima della visita basale.
6. Le donne in età fertile* devono avere un test di gravidanza negativo al basale e non allattare.
7. Gli uomini devono accettare di praticare la contraccezione per tutta la durata dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
8. Gli uomini non devono pianificare di diventare padri o di fornire sperma per la donazione per la durata dello studio e 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
9. Le donne non devono poter rimanere incinte (ad es. in post-menopausa***, chirurgicamente sterili o che utilizzano metodi contraccettivi efficaci) per tutta la durata dello studio. Sono definiti contraccettivi efficaci quelli che hanno un tasso di fallimento inferiore all'1% annuo se utilizzati in modo coerente e corretto e, se applicabile, in conformità con l'etichetta del prodotto, inclusi: astinenza, contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino in atto per ≥ 3 mesi Appendice 1 ). Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo al basale e non allattare. Sono escluse le donne in gravidanza o che stanno attivamente cercando di iniziare una gravidanza e le donne con potenziale riproduttivo che non utilizzano contraccettivi efficaci.

Criteri di esclusione:

1. Criteri di laboratorio al basale:

   • ALT (alanina transaminasi) ≥ 5 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • AST (aspartato aminotransferasi) ≥ 3 volte ULN
   • Bilirubina ≥ 1,5 volte ULN
   • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 50 mL/min/1,73 m2 basata sulla cistatina C, se non disponibile l'eGFR può essere calcolato anche in base alla clearance della creatinina.
   • Concentrazione piastrinica < 100 x109 per L
   • Conta assoluta dei neutrofili < 1x109 per L
   • Emoglobina < 100 g/L (<6,2 mmol/L)
   • Amilasi e lipasi ≥ 2 volte ULN (sospetta pancreatite)
   • Lattato ≥ 2 volte ULN (sospetta acidosi del lattato)
2. Compromissione epatica da moderata a grave secondo la classificazione Child-Pugh (Classe B o superiore; punteggio ≥ 7). La classificazione Child-Pugh si basa su bilirubina, albumina, rapporto internazionale normalizzato (INR) e presenza di encefalopatia o ascite.
3. Partecipazione a qualsiasi altro studio sperimentale su farmaci o utilizzo di farmaci sperimentali (entro 30 giorni prima dello screening).
4. Ipotiroidismo che non risponde alla supplementazione di ormone tiroideo.
5. Soggetti che utilizzano ventilazione non invasiva (NIV, ≥22 ore al giorno) o sottoposti a tracheotomia.
6. Soggetti che assumevano edaravone entro 30 giorni prima dello screening. L'edaravone è approvato dalla FDA, ma rimane un prodotto sperimentale in Europa e Australia.
7. Anamnesi clinicamente significativa di patologia cardiaca instabile o grave (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza coronarica e aritmie), malattie oncologiche, epatiche o renali, malattie neuromuscolari, disturbi polmonari significativi o altre malattie clinicamente significative.
8. Abuso di droghe o alcol.
9. Malattia psichiatrica instabile definita come psicosi o depressione maggiore non trattata entro 90 giorni dalla visita di screening. Questo criterio di esclusione si basa su una precedente diagnosi psichiatrica che è instabile come determinato dallo psichiatra curante del soggetto.
10. Presenza di demenza frontotemporale che impedisce il consenso informato.

Criteri di esclusione specifici dello studio sul carbonato di litio:

1. Pazienti eterozigoti o omozigoti per l'allele A di rs12608932 (UNC13A)
2. Allergia o ipersensibilità nota al litio, o ai suoi eccipienti, o ai componenti del placebo.
3. Lesione cerebrale con epilessia post-traumatica o deficit neurologico, esclusa una commozione cerebrale nell'anamnesi. L'infarto cerebrale è un criterio di esclusione, un attacco ischemico transitorio no.
4. Morbo di Addison.
5. Pazienti con i seguenti farmaci concomitanti: antipsicotici, digossina e calcio-antagonisti, carbamazepina, metildopa, verapamil e diltiazem.
6. Sindrome di Brugada o storia familiare di sindrome di Brugada.
7. Sodio plasmatico <120 mmol/L