Essai de plateforme pour évaluer l'efficacité de plusieurs médicaments dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA)

Critère d'intégration:

1. ≥ 18 ans au moment du dépistage.
2. Diagnostic de la SLA selon les critères révisés d'El Escorial (possible, probable-étaillé en laboratoire, probable ou certain).
3. Capable de fournir un consentement éclairé et de se conformer aux procédures d'essai, y compris la randomisation vers des sous-études.
4. Profil de risque TRICALS > -6,0 et < -2,0 **
5. L'utilisation du riluzole sera autorisée pendant l'étude. Les sujets prenant du riluzole doivent recevoir une dose stable pendant au moins 30 jours avant la visite de référence, ou arrêter de prendre du riluzole au moins 30 jours avant la visite de référence.
6. Les femmes en âge de procréer* doivent avoir un test de grossesse négatif au départ et ne pas allaiter.
7. Les hommes doivent accepter de pratiquer la contraception pendant toute la durée de l'essai et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
8. Les hommes ne doivent pas prévoir de concevoir un enfant ou de fournir du sperme pour don pendant la durée de l'essai et 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
9. Les femmes ne doivent pas pouvoir tomber enceintes (par ex. postménopausique***, chirurgicalement stérile ou utilisant des méthodes contraceptives efficaces) pour la durée de l'étude. Les contraceptifs efficaces sont définis comme ayant un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'ils sont utilisés de manière cohérente et correcte et, le cas échéant, conformément à l'étiquette du produit, notamment : abstinence, contraception hormonale, dispositif intra-utérin en place depuis ≥ 3 mois. Annexe 1 ). Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif au départ et ne pas allaiter. Les femmes enceintes ou cherchant activement à le devenir, ainsi que les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraceptifs efficaces sont exclues.

Critère d'exclusion:

1. Critères de laboratoire au départ :

   • ALT (alanine transaminase) ≥ 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
   • AST (aspartate aminotransférase) ≥ 3 fois la LSN
   • Bilirubine ≥ 1,5 fois la LSN
   • Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 50 ml/min/1,73 m2 sur la base de la cystatine C, s'il n'est pas disponible, le DFGe peut également être calculé sur la base de la clairance de la créatinine.
   • Concentration de plaquettes < 100 x 109 par L
   • Nombre absolu de neutrophiles < 1 x 109 par L
   • Hémoglobine < 100 g/L (<6,2 mmol/L)
   • Amylase et lipase ≥ 2 fois la LSN (suspicion de pancréatite)
   • Lactate ≥ 2 fois la LSN (suspect d'acidose lactate)
2. Insuffisance hépatique modérée à sévère selon la classification de Child-Pugh (classe B ou supérieure ; score ≥ 7). La classification de Child-Pugh est basée sur la bilirubine, l'albumine, le rapport international normalisé (INR) et la présence d'une encéphalopathie ou d'une ascite.
3. Participation à tout autre essai de médicament expérimental ou utilisation d'un médicament expérimental (dans les 30 jours précédant le dépistage).
4. Hypothyroïdie ne répondant pas à la supplémentation en hormones thyroïdiennes.
5. Sujets utilisant une ventilation non invasive (VNI, ≥22 h par jour) ou ayant une trachéotomie.
6. Sujets prenant de l'édaravone dans les 30 jours précédant le dépistage. L'Edaravone est approuvé par la FDA, mais reste un produit expérimental en Europe et en Australie.
7. Antécédents cliniquement significatifs de troubles cardiaques instables ou sévères (par ex. insuffisance cardiaque congestive, insuffisance coronarienne et arythmies), maladie oncologique, hépatique ou rénale, maladies neuromusculaires, trouble pulmonaire important ou autre maladie médicalement significative.
8. Abus de drogue ou d'alcool.
9. Maladie psychiatrique instable définie comme une psychose ou une dépression majeure non traitée dans les 90 jours suivant la visite de dépistage. Ce critère d'exclusion est basé sur un diagnostic psychiatrique antérieur instable tel que déterminé par le psychiatre traitant du sujet.
10. Présence d'une démence frontotemporale qui empêche le consentement éclairé.

Critères d'exclusion spécifiques à l'étude sur le carbonate de lithium :

1. Patients hétérozygotes ou homozygotes pour l'allèle A de rs12608932 (UNC13A)
2. Allergie ou hypersensibilité connue au lithium, ou à ses excipients, ou aux composants du placebo.
3. Lésion cérébrale avec épilepsie post-traumatique ou déficit neurologique, excluant une commotion cérébrale dans les antécédents médicaux. L'infarctus cérébral est un critère d'exclusion, un accident ischémique transitoire ne l'est pas.
4. Maladie d'Addison.
5. Patients recevant les co-médicaments suivants : antipsychotiques, antagonistes de la digoxine et du calcium, carbamazépine, méthyldopa, vérapamil et diltiazem.
6. Syndrome de Brugada ou antécédents familiaux de syndrome de Brugada.
7. Na dans le plasma <120 mmol/L