Platforma Trial k posouzení účinnosti více léků u amyotrofické laterální sklerózy (ALS)

Kritéria pro zařazení:

1. ≥ 18 let v době screeningu.
2. Diagnostika ALS podle revidovaných kritérií El Escorial (možná, pravděpodobná laboratorně podporovaná, pravděpodobná nebo definitivní).
3. Schopný poskytnout informovaný souhlas a dodržovat zkušební postupy, včetně randomizace do dílčích studií.
4. Rizikový profil TRICALS > -6,0 a < -2,0 **
5. Během studie bude povoleno použití riluzolu. Subjekty užívající riluzol musí být na stabilní dávce po dobu nejméně 30 dnů před základní návštěvou nebo musí přestat užívat riluzol nejméně 30 dnů před základní návštěvou.
6. Ženy ve fertilním věku* musí mít na začátku těhotenský test negativní a nesmí být kojící.
7. Muži musí souhlasit s používáním antikoncepce po dobu trvání studie a alespoň 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku.
8. Muži nesmí plánovat zplodit dítě nebo poskytnout sperma k darování po dobu trvání studie a 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku.
9. Ženy nesmí mít možnost otěhotnět (např. postmenopauzální***, chirurgicky sterilní nebo používající účinné antikoncepční metody) po dobu trvání studie. Účinná antikoncepce je definována jako míra selhání nižší než 1 % ročně, pokud je používána důsledně a správně a případně v souladu s etiketou produktu, včetně: abstinence, hormonální antikoncepce, zavedení nitroděložního tělíska po dobu ≥ 3 měsíců Dodatek 1 ). Ženy ve fertilním věku musí mít na počátku těhotenský test negativní a nesmí být kojící. Ženy, které jsou těhotné nebo se aktivně snaží otěhotnět, a ženy s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou antikoncepci, jsou vyloučeny.

Kritéria vyloučení:

1. Základní laboratorní kritéria:

   • ALT (alanin transamináza) ≥ 5násobek horní hranice normálu (ULN)
   • AST (aspartátaminotransferáza) ≥ 3krát ULN
   • Bilirubin ≥ 1,5krát ULN
   • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 50 ml / min / 1,73 m2 na základě cystatinu C, pokud není k dispozici, lze eGFR vypočítat také na základě clearance kreatininu.
   • Koncentrace krevních destiček < 100 x 109 na litr
   • Absolutní počet neutrofilů < 1x109 na l
   • Hemoglobin < 100 g/l (<6,2 mmol/l)
   • Amyláza a lipáza ≥ 2krát ULN (podezření na pankreatitidu)
   • Laktát ≥ 2krát ULN (podezření na laktátovou acidózu)
2. Středně těžké až těžké poškození jater podle Child-Pugh klasifikace (třída B nebo vyšší; skóre ≥ 7). Child-Pugh klasifikace je založena na bilirubinu, albuminu, mezinárodním normalizovaném poměru (INR) a přítomnosti encefalopatie nebo ascitu.
3. Účast na jakémkoli jiném hodnoceném lékovém testu nebo užívání testovaného léku (do 30 dnů před screeningem).
4. Hypotyreóza nereagující na suplementaci hormonů štítné žlázy.
5. Subjekty používající neinvazivní ventilaci (NIV, ≥22 h denně) nebo mající tracheostomii.
6. Subjekty užívající edaravon během 30 dnů před screeningem. Edaravone je schválen FDA, ale zůstává hodnoceným produktem v Evropě a Austrálii.
7. Klinicky významná anamnéza nestabilního nebo těžkého srdečního rytmu (např. městnavé srdeční selhání, koronární nedostatečnost a arytmie), onkologické onemocnění, onemocnění jater nebo ledvin, nervosvalová onemocnění, závažné onemocnění plic nebo jiné lékařsky významné onemocnění.
8. Zneužívání drog nebo alkoholu.
9. Nestabilní psychiatrické onemocnění definované jako psychóza nebo neléčená velká deprese do 90 dnů od screeningové návštěvy. Toto vylučovací kritérium je založeno na předchozí psychiatrické diagnóze, která je nestabilní, jak určil ošetřující psychiatr subjektu.
10. Přítomnost frontotemporální demence, která brání informovanému souhlasu.

Kritéria vyloučení specifická pro studii týkající se uhličitanu lithného:

1. Pacienti heterozygotní nebo homozygotní pro alelu A rs12608932 (UNC13A)
2. Známá alergie nebo přecitlivělost na lithium nebo jeho pomocné látky nebo na složky placeba.
3. Poranění mozku s posttraumatickou epilepsií nebo neurologickým deficitem, s vyloučením otřesu mozku v anamnéze. Mozkový infarkt je vylučovacím kritériem, tranzitorní ischemická ataka nikoliv.
4. Addisonova nemoc.
5. Pacienti s následující souběžnou medikací: antipsychotika, digoxin a antagonisté vápníku, karbamazepin, methyldopa, verapamil a diltiazem.
6. Brugadův syndrom nebo rodinná anamnéza Brugadova syndromu.
7. Plazmatický sodík <120 mmol/l