Гарсорасиб при KRAS G12C-мутантном локально-распространённом и метастатическом НМРЛ

Критерии включения:

• 1. Информированное добровольное согласие должно быть подписано до проведения любых процедур, связанных с исследованием. 2. Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше. 3. Гистологически подтверждённый НМРЛ IIIB-IV стадии. 4. Пациенты не получали системного лечения по поводу местно-распространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого. 5. У пациентов должна быть подтверждена мутация KRAS G12C и предоставлен результат теста на PD-L1. 6. Наличие хотя бы одного измеримого очага (критерии RECIST 1.1). 7. Индекс активности ECOG 0-1. 8. Хорошая функция органов, включая:
• Количество нейтрофилов ≥1,5×10⁹/л,
• Количество тромбоцитов ≥90×10⁹/л,
• Гемоглобин ≥90 г/л
• Сывороточный креатинин ≤1,5×верхний предел нормы (ВПН), клиренс креатинина ≥50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
• Общий билирубин ≤1,5×ВПН
• АСТ и АЛТ ≤2,5×ВПН; для пациентов с метастазами в печень АСТ и АЛТ ≤5×ВПН, исследователь должен определить возможность включения
• Нормальная функция свёртывания крови: МНО и ПВ ≤1,5×ВПН, АЧТВ ≤1,5×ВПН

• Белок в общем анализе мочи менее 2+, или суточная экскреция белка с мочой < 1 г.

  9. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев; 10. Отрицательный тест на беременность при включении в исследование. Мужчины и женщины должны взять на себя обязательство использовать адекватные и эффективные методы контрацепции или воздерживаться от половых контактов на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение 3 месяцев после последнего приёма исследуемого препарата.

Критерии исключения:

• 1. Пациенты получали противоопухолевую лекарственную терапию или терапию исследуемым препаратом 3 года назад. 2. Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) с наличием в анамнезе других активирующих мутаций драйверных генов, для которых доступны стандартные препараты лечения (например, EGFR, ALK, BRAF(V600E), HER-2, MET(экзон14), ROS1, RET или NTRK1/2/3 и др.). 3. Другие активные злокачественные опухоли, требующие одновременного лечения. 4. Пациенты с активными метастазами в головной мозг, карциноматозным менингитом, компрессией спинного мозга или с выявленными при скрининге с помощью КТ или МРТ заболеваниями головного мозга или мягкой мозговой оболочки (пациенты со стабильными симптомами и завершённым лечением за 14 дней до включения могут быть допущены в группу, но отсутствие симптомов внутримозгового кровоизлияния должно быть подтверждено оценкой с помощью МРТ головного мозга, КТ или венографии). 5. Серьёзный сердечно-сосудистый анамнез:
• Застойная сердечная недостаточность III и IV функционального класса по NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
• Аритмия, требующая терапевтического вмешательства
• Тромботическое или эмболическое событие в течение последних 6 месяцев, например, острое нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку) и тромбоэмболию лёгочной артерии
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%
• Пациенты с удлинённым корригированным по формуле Фредерика интервалом QT (QTcF) в покое, когда QTcF, измеренный с помощью электрокардиографии (ЭКГ), составляет > 470 мс у женщин или > 450 мс у мужчин; или пациенты с факторами риска развития пируэтной тахикардии (TdP), такими как гипокалиемия, признанная клинически значимой исследователем, семейный анамнез синдрома удлинённого интервала QT или семейный анамнез аритмий (например, синдром предвозбуждения).
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальную медикаментозную терапию). 6. Пациенты с артериальными/венозными тромботическими событиями, произошедшими в течение 6 месяцев, такими как острые нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбозы глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии; или пациенты с гипертоническим кризом или гипертонической энцефалопатией. 7. Пациенты с указанием в анамнезе на эпилепсию. 8. Наличие синдрома верхней полой вены. 9. Активный неинфекционный пневмонит с интерстициальными изменениями, такими как интерстициальная болезнь лёгких, лучевой пневмонит или иммуноопосредованный пневмонит в период скрининга; активный туберкулёз лёгких; пневмокониоз; другие типы пневмонитов степени ≥ 2; или тяжёлое нарушение функции лёгких, подтверждённое тестами функции внешнего дыхания (ОФВ1, DLCO или DLCO/VA < 40% от прогнозируемого значения). 10. Наличие тяжёлого костного поражения, вызванного костными метастазами, или риск возникновения такого поражения после включения в исследование — например, патологические переломы несущих костей, произошедшие в течение 6 месяцев или могущие произойти после включения, обширные костные метастазы или компрессия спинного мозга; или неконтролируемая боль, связанная с костными метастазами. 11. Активная или неконтролируемая тяжёлая инфекция (≥ степень 2 по CTCAE) или необъяснимая лихорадка > 38,5°C. 12. Скопление жидкости в третьем пространстве (включая плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот), которое плохо контролируется клинически или требует местного симптоматического лечения, такого как чрескожное дренирование. 13. Визуализация (КТ или МРТ) показывает, что опухоль прорастает в крупные кровеносные сосуды или имеет нечёткую границу с крупными кровеносными сосудами. 14. Пациенты с признаками или указанием в анамнезе на склонность к кровотечениям в течение 2 месяцев до первой дозы, независимо от тяжести; пациенты с указанием в анамнезе на кровохарканье (> 2,5 мл/день) в течение 2 недель до первой дозы, или с незажившими ранами, язвами или переломами. 15. Известное нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут существенно влиять на всасывание или метаболизм пероральных лекарственных препаратов. 16. Получение живой аттенуированной профилактической вакцины в течение 4 недель до первой дозы. 17. Пациенты, у которых наблюдались тяжёлые реакции гиперчувствительности после получения других препаратов моноклональных антител. 18. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения, возникшие в течение 2 лет. 19. Иммунодефицит, или продолжающееся системное лечение глюкокортикоидами, или любая другая форма иммуносупрессивной терапии. 20. Активные вирусные инфекции, такие как ВИЧ, гепатит B, гепатит C и др. 21. Активный сифилис. 22. Пациенты с почечной недостаточностью, требующей гемодиализа или перитонеального диализа. 23. Неконтролируемый сахарный диабет, глюкоза плазмы натощак > 10 ммоль/л. 24. Получение трансплантации органов или планируемая трансплантация органов. 25. Перенесение крупного хирургического лечения или значительной травмы в течение 4 недель. 26. Получение паллиативной лучевой терапии по поводу локальных очагов в течение 2 недель. 27. Токсичность от любой предыдущей терапии не восстановилась до ≤ степени 1 по CTCAE или до исходного уровня. 28. Беременные или кормящие женщины. 29. Тяжёлые психические или психологические расстройства, указание в анамнезе на злоупотребление психоактивными веществами или указание в анамнезе на тяжёлый алкоголизм. 30. Аллергия на исследуемый лекарственный препарат или любой из его вспомогательных веществ. 31. Пациент, по мнению исследователя, не подходит для участия в исследовании.