Безопасность и эффективность MRG003 с путрелимабом или без него при рецидивирующем или метастатическом раке слюнной железы: одноцентровое открытое когортное исследование (TSEMPRMSGC)

Критерии включения:

1. Субъект должен предоставить добровольное информированное согласие и согласиться соблюдать все требования протокола.
2. Субъект должен быть не моложе 18 лет на дату подписания формы информированного согласия, без ограничений по полу.
3. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель.
4. Требуется гистопатологическое подтверждение рецидивирующего или метастатического рака слюнной железы, включая основные гистологические подтипы, такие как аденокистозная карцинома, мукоэпидермоидная карцинома и аденокарцинома.
5. Требуется предшествующее получение по крайней мере одной системной противоопухолевой терапии (например, химиотерапии, таргетной терапии или иммунотерапии) с документированным прогрессированием заболевания или рецидивом во время или после последнего лечения.
6. Субъект должен быть способен предоставить образец опухолевой ткани — либо из первичного, либо из метастатического очага — для патологического исследования. Допустимые образцы включают блоки, залитые в парафин и фиксированные формалином, парафиновые срезы или свежие тканевые срезы. Если архивная ткань недоступна, необходимо выполнить новую биопсию.
7. Согласно критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST) версии 1.1, субъект должен иметь по крайней мере один измеримый очаг на исходном уровне, определяемый как очаг с наибольшим диаметром ≥10 мм на КТ-изображении (или короткой осью ≥15 мм для лимфатических узлов). Ранее облученные очаги могут рассматриваться как целевые, если есть рентгенологические признаки прогрессии; однако предпочтительны необлученные очаги.
8. Статус работоспособности по шкале Восточного кооперативного онкологического общества (ECOG) должен быть 0 или 1 в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата.

9. Функция органов должна соответствовать следующим критериям в течение 7 дней до введения препарата:

   • Гематологическая функция: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л и гемоглобин ≥90 г/л. Субъекты не должны получать переливание крови или тромбоцитов в течение 14 дней до первого введения, а также поддержку факторами роста (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или стимуляторы эритропоэза) в течение 7 дней до первого введения.
   • Печеночная функция: для пациентов без метастазов в печени общий сывороточный билирубин (ОСБ) ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН), а аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН. Для пациентов с метастазами в печени ОСБ ≤1,5 × ВГН, а АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН.
   • Коагуляционная функция: международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 × ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 × ВГН. Допускается стабильная низкодозная антикоагулянтная терапия (например, аспирин 100 мг ежедневно).
   • Почечная функция: клиренс креатинина (КК) ≥50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.
10. Мужчины с репродуктивным потенциалом и женщины детородного возраста должны согласиться использовать эффективную контрацепцию с момента информированного согласия и по крайней мере в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого продукта. Женщины считаются детородного возраста, если они пременопаузальные или в течение 2 лет после менопаузы. Отрицательный тест на беременность в сыворотке требуется для всех женщин детородного возраста в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата.

Критерии исключения:

1. Исключается наличие других злокачественных новообразований в течение последних пяти лет, за исключением адекватно пролеченного и излеченного рака шейки матки in situ, рака щитовидной железы (за исключением медуллярного или анапластического типов) или базальноклеточного рака кожи.

2. Предшествующее получение любого из следующих видов лечения:

   • Введение конъюгата антитело-лекарство (КАЛ) с нагрузкой монометилауристатина Е (ММАЕ) в течение 3 месяцев до первой дозы;
   • Воздействие любого исследуемого агента в клиническом исследовании в течение 28 дней до первой дозы;
   • Получение системной противоопухолевой терапии (включая химиотерапию, лучевую терапию, таргетную терапию или другие методы) в течение 28 дней до первой дозы;
   • Перенесение серьезной операции в течение 28 дней до первой дозы без полного восстановления или запланированное проведение серьезной операции в течение первых 12 недель после начала исследуемого лечения.
3. Исходный HER2-положительный статус без предшествующей терапии, направленной на HER2.
4. Наличие симптоматических метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) или лептоменингеального заболевания; или история лечения метастазов в ЦНС в течение 3 месяцев до первой дозы.
5. Клинически значимый плевральный, перитонеальный или перикардиальный выпот, требующий терапевтического дренирования.
6. Любое тяжелое или неконтролируемое системное заболевание, по мнению исследователя, включая, но не ограничиваясь, плохо контролируемой гипертензией (систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт. ст.), неадекватно контролируемым сахарным диабетом или признаками активного кровотечения.

7. Активная или неконтролируемая инфекция, включая:

   • Вирус гепатита B (ВГВ): положительный HBsAg и ДНК ВГВ ≥2000 МЕ/мл (с исключением лекарственного или других невирусных причин гепатита);
   • Вирус гепатита C (ВГС): положительные антитела к ВГС и определяемая РНК ВГС выше нижнего предела количественного определения анализа;
   • Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ);
   • Неконтролируемые бактериальные, вирусные (не ВГВ/ВГС), грибковые, риккетсиозные или паразитарные инфекции, если они не разрешены с помощью соответствующего лечения до первого введения исследуемого препарата.
8. История гиперчувствительности к Пторидимабу или любому вспомогательному веществу в MRG003 (гистидин, гидрохлорид гистидина, сахароза, маннитол, полисорбат 80), или предшествующая реакция гиперчувствительности степени ≥3 на моноклональные антитела или другие крупные белковые терапевтические средства.

9. Известная история первичного иммунодефицита или активного аутоиммунного заболевания, требующего иммуносупрессивной терапии; текущее или недавнее (в течение 2 недель до включения) использование системных иммунодепрессантов или кортикостероидов в дозе, эквивалентной ≥10 мг/день преднизона.

   Примечание: Допускаются следующие состояния: сахарный диабет 1 типа со стабильным контролем; гипотиреоз, контролируемый заместительной гормональной терапией; витилиго или псориаз, не требующие системной терапии; использование местных или ингаляционных кортикостероидов; или краткосрочное (≤7 дней) системное применение кортикостероидов по неаутоиммунным показаниям, таким как профилактика аллергии или острое воспаление.

10. История интерстициального заболевания легких, лучевого пневмонита, тяжелой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), тяжелой легочной дисфункции или клинически значимого бронхоспазма.
11. Невозможность восстановления после токсичности, связанной с предыдущей противораковой терапией, до степени ≤1 по NCI-CTCAE v5.0, за исключением алопеции, любой степени гиперпигментации кожи или стабильного гипотиреоза степени 2 на заместительной гормональной терапии.
12. Периферическая нейропатия степени >1.
13. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, противопоказано для участия в исследовании, включая злоупотребление психоактивными веществами (например, алкоголизм, наркомания) или неспособность соблюдать процедуры исследования.