Die Sicherheit und Wirksamkeit von MRG003 mit oder ohne Putrelimab bei rezidivierendem oder metastasiertem Speicheldrüsenkrebs: eine einzentrische, offene Kohortenstudie (TSEMPRMSGC)

Einschlusskriterien:

1. Die Person muss freiwillig informiert einwilligen und sich bereit erklären, alle Protokollanforderungen einzuhalten.
2. Die Person muss am Datum der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mindestens 18 Jahre alt sein, ohne Einschränkungen aufgrund des Geschlechts.
3. Erwartete Überlebensdauer von mindestens 12 Wochen.
4. Eine histopathologische Bestätigung eines rezidivierenden oder metastasierten Speicheldrüsenkarzinoms, einschließlich wichtiger histologischer Subtypen wie adenoidzystisches Karzinom, Mukoepidermoidkarzinom und Adenokarzinom, ist erforderlich.
5. Eine vorherige Behandlung mit mindestens einer systemischen Antitumortherapie (z. B. Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie) ist erforderlich, mit dokumentiertem Krankheitsprogress oder Rezidiv während oder nach der jüngsten Behandlung.
6. Die Person muss in der Lage sein, eine Tumorgewebeprobe – entweder vom Primärtumor oder einer Metastase – für die pathologische Untersuchung bereitzustellen. Akzeptable Proben umfassen formalinfixierte Paraffinblöcke, Paraffinschnitte oder frische Gewebeschnitte. Wenn archiviertes Gewebe nicht verfügbar ist, muss eine neue Biopsie durchgeführt werden.
7. Gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 muss die Person mindestens eine messbare Läsion zum Ausgangszeitpunkt haben, definiert als eine Läsion mit einem längsten Durchmesser ≥10 mm in der CT-Bildgebung (oder einer kurzen Achse ≥15 mm für Lymphknoten). Zuvor bestrahlte Läsionen können als Ziel-Läsionen betrachtet werden, wenn radiologische Hinweise auf einen Progress vorliegen; jedoch werden nicht bestrahlte Läsionen bevorzugt.
8. Der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments 0 oder 1 betragen.

9. Die Organfunktion muss innerhalb von 7 Tagen vor der Dosierung folgende Kriterien erfüllen:

   • Hämatologische Funktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, Thrombozytenzahl ≥100 × 10⁹/L und Hämoglobin ≥90 g/L. Die Person darf innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosierung keine Blut- oder Thrombozytentransfusionen erhalten haben, noch innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosierung Wachstumsfaktorunterstützung (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor oder Erythropoese-stimulierende Mittel).
   • Leberfunktion: Für Patienten ohne Lebermetastasen: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5 × oberer Grenzwert (ULN) und Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN. Für Patienten mit Lebermetastasen: TBIL ≤1,5 × ULN und ALT und AST ≤5 × ULN.
   • Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 × ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5 × ULN. Stabile niedrigdosierte Antikoagulation (z. B. Aspirin 100 mg täglich) ist erlaubt.
   • Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥50 mL/min, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel.
10. Männliche Personen mit Fortpflanzungspotenzial und weibliche Personen im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, von der Einwilligung bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats wirksame Verhütungsmittel zu verwenden. Weibliche Personen gelten als gebärfähig, wenn sie prämenopausal oder innerhalb von 2 Jahren nach der Menopause sind. Ein negativer Serum-Schwangerschaftstest ist für alle weiblichen Personen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich.

Ausschlusskriterien:

1. Eine Vorgeschichte anderer Malignome in den letzten fünf Jahren ist ausschließend, außer angemessen behandeltem und geheiltem Zervixkarzinom in situ, Schilddrüsenkrebs (ausgenommen medullärer oder anaplastischer Typ) oder Basalzellkarzinom der Haut.

2. Vorherige Behandlung mit einer der folgenden Therapien:

   • Verabreichung eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) mit einer Monomethylauristatin E (MMAE)-Nutlast innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis;
   • Exposition gegenüber einem Prüfpräparat in einer klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis;
   • Erhalt einer systemischen Antitumortherapie (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, zielgerichteter Therapie oder anderer Modalitäten) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis;
   • Durchführung einer größeren Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis ohne vollständige Genesung oder geplante größere Operation während der ersten 12 Wochen nach Beginn der Studientherapie.
3. Baseline-HER2-positiver Status ohne vorherige HER2-gerichtete Therapie.
4. Vorhandensein von symptomatischen ZNS-Metastasen oder leptomeningealer Erkrankung; oder Vorgeschichte einer ZNS-Metastasenbehandlung innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.
5. Klinisch signifikanter Pleura-, Peritoneal- oder Perikarderguss, der therapeutische Drainage erfordert.
6. Jede schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, nach Ermessen des Prüfarztes, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck >160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg), unzureichend kontrollierter Diabetes mellitus oder Anzeichen aktiver Blutung.

7. Aktive oder unkontrollierte Infektion, einschließlich:

   • Hepatitis-B-Virus (HBV): HBsAg positiv und HBV-DNA ≥2.000 IU/mL (mit Ausschluss von medikamenteninduzierten oder anderen nicht-viralen Ursachen von Hepatitis);
   • Hepatitis-C-Virus (HCV): Anti-HCV-Antikörper positiv und nachweisbare HCV-RNA über der unteren Quantifizierungsgrenze des Assays;
   • Humane Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion;
   • Unkontrollierte bakterielle, virale (nicht HBV/HCV), Pilz-, Rickettsien- oder parasitäre Infektionen, es sei denn, sie wurden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments mit geeigneter Behandlung behoben.
8. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Ptoridimab oder einen Hilfsstoff in MRG003 (Histidin, Histidinhydrochlorid, Saccharose, Mannitol, Polysorbat 80), oder vorherige Grad-≥3-Überempfindlichkeitsreaktion auf monoklonale Antikörper oder andere große Proteintherapeutika.

9. Bekannte Vorgeschichte von primärem Immundefekt oder aktiver Autoimmunerkrankung, die immunsuppressive Therapie erfordert; aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 2 Wochen vor Einschluss) Anwendung systemischer Immunsuppressiva oder Kortikosteroide in einer Dosis äquivalent zu ≥10 mg/Tag Prednison.

   Hinweis: Folgendes ist erlaubt: Typ-1-Diabetes mellitus mit stabiler Kontrolle; Hypothyreose behandelt mit Hormonersatz; Vitiligo oder Psoriasis ohne systemische Therapie; Anwendung von topischen oder inhalierten Kortikosteroiden; oder kurzfristige (≤7 Tage) systemische Kortikosteroidanwendung für nicht-autoimmune Indikationen wie Allergieprophylaxe oder akute Entzündung.

10. Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), schwerer Lungenfunktionsstörung oder klinisch signifikantem Bronchospasmus.
11. Nicht-Wiederherstellung von vorherigen Antikrebstherapie-bedingten Toxizitäten auf Grad ≤1 gemäß NCI-CTCAE v5.0, mit Ausnahme von Alopezie, jeglichem Grad von Hauthyperpigmentierung oder stabiler Grad-2-Hypothyreose unter Hormonersatz.
12. Periphere Neuropathie von Grad >1.
13. Jeder andere Zustand, der nach Ermessen des Prüfarztes eine Teilnahme an der Studie kontraindiziert, einschließlich Substanzmissbrauch (z. B. Alkoholismus, Drogenabhängigkeit) oder Unfähigkeit, die Studienverfahren einzuhalten.