Studie av personer med HIV-infektion som har hög virusbelastning trots antiretroviral kombinationsterapi

Antiretroviral kombinationsterapi (ART) har dramatiskt förbättrat överlevnaden hos individer med infektion med humant immunbristvirus typ 1 (HIV-1). Trots den senaste utvecklingen av mer potenta regimer med färre toxiciteter och lägre pillerbörda, finns det fortfarande en subpopulation av försökspersoner som misslyckas med att uppnå och upprätthålla viral suppression under behandling. Faktorer som är kända för att bidra till virologisk misslyckande inkluderar suboptimal adherens, läkemedelsresistens, suboptimal regimstyrka, sekventiell introduktion av enstaka läkemedel till en misslyckad regim och minskad ART-exponering på grund av nedsatt läkemedelsabsorption eller farmakokinetiska läkemedels-läkemedelsinteraktioner.

Detta är ett naturhistoriskt protokoll med intensiv observation avsett att karakterisera och hantera HIV-infekterade försökspersoner som har dokumenterat virologiskt misslyckande på sin nuvarande kur och som har upplevt virologiskt misslyckande genom att uppfylla ett av följande kriterier:

1. Dokumenterat virologiskt misslyckande på minst 1 tidigare ART-kur och minst 2 på varandra följande HIV RNA-plasmamätningar på >1 000 kopior/ml, inklusive det senast dokumenterade värdet, under den nuvarande föreskrivna ART-kuren i minst 6 månader; eller
2. Dokumenterad omfattande resistens mot minst 3 ARV-läkemedelsklasser, och har ihållande plasmaviremi (HIV RNA > 1 000 kopior/ml i > 6 månader) trots flera behandlingsförändringar, oavsett hur länge patienten har ordinerats hans eller hennes nuvarande kur.

Vi räknar med att för en stor del av deltagarna som är inskrivna i detta protokoll är icke-efterlevnad, med eller utan läkemedelsresistens, den vanligaste orsaken till den virologiska misslyckandet. Ett annat mål för studien är att bedöma effekten av en 7-dagars, självstyrd, direkt observerad slutenvårdsterapi (iDOT) eller en 7-dagars poliklinisk, självstyrd elektronisk direkt observerad terapi (eDOT) på HIV RNA-kinetiken, när deltagare kommer att få sina ART-kurer före registrering. Under iDOT-perioden kommer deltagarna att begära sina ARV-läkemedel vid en förutbestämd tid som återspeglar deras hemmedicineringsschema. Underlåtenhet att göra det kommer att registreras och medicinerna kommer sedan att tillhandahållas av vårdpersonalen. Blodtagning kommer att göras dag 1, 3, 5 och 8. Deltagarna kommer att skrivas ut på dag 8 efter morgonblodtagningen. Under eDOT-perioden kommer deltagarna att skicka in videoinspelningar av sig själva när de tar sina mediciner vid den schemalagda tiden i 7 dagar. Påminnelser (t.ex. kortmeddelandetjänst [SMS], push-meddelanden) kommer att skickas till deltagarna om de inte har skickat in sina videoinspelningar 2 timmar efter den schemalagda tiden. Deltagare som använder eDOT kommer att presentera för NIH Clinical Center på dag 1 och återvända på dag 8 för att ta blodprov för HIV RNA och säkerhetslaboratorier enligt protokoll. Följsamhet och psykosociala bedömningar kommer också att utföras. Plasmakoncentrationer från minst ett av ARV-läkemedlen i behandlingen kommer att mätas på den första och sista dagen av iDOT/eDOT för att fastställa om suboptimal läkemedelsplasmakoncentration var en bidragande faktor till virologisk misslyckande.

Inom cirka 2 veckor, men inte senare än 4 veckor, efter iDOT/eDOT (post-iDOT/eDOT-fas), kommer forskargruppen att granska resultaten från HIV-1-virusbelastningskinetiken, nuvarande och kumulativ genotypisk och/eller fenotypisk resistens tester, ART-historia och svar och andra identifierade faktorer som kunde ha bidragit till behandlingens misslyckande (såsom samtidig medicinering, historia av antiretrovirala biverkningar och psykosociala barriärer). Teamet kommer sedan att utforma en ny, individualiserad behandlingsplan för varje deltagare. Deltagarna kommer antingen att fortsätta på sin ART-kur före registreringen, eller så kommer de att få en ny, individuellt anpassad regim som består av FDA-godkända ARV.

Alternativt kan deltagarna delta i en klinisk prövning för experimentella ARV, eller kan få utökad tillgång behandling, om något av alternativen är tillgängligt.

Nya regimer som initieras på grund av virologisk misslyckande kommer att övervakas under en efterföljande 7-dagars, självstyrd iDOT eller 7-dagars självstyrd eDOT. Deltagarna kommer att följas efter iDOT/eDOT i veckorna 2 (plus/minus 3 arbetsdagar), 4 (plus/minus 3 arbetsdagar), 8 (plus/minus 7 dagar) och 12 (plus/minus 7 dagar), och därefter var 3:e månad (plus/minus 2 veckor) i upp till 2 år, med möjlighet att förlänga deltagandet längre om det finns fortsatt forskningsintresse som identifierats av studiegruppen. Samma behandlingsplan kan upprepas om en deltagare inte svarar på en ny regim.

I en utvald grupp av försökspersoner som inte lyckas uppnå virusdämpning, kan avancerad HIV-1-variantanalys användas för att försöka identifiera förekomsten av minoritetsläkemedelsresistenta varianter. Denna analys kommer att användas som kompletterande information för att konstruera nya kurer för denna grupp av deltagare. Prover av plasma, serum och mononukleära celler från perifert blod kommer att lagras för ytterligare utvärdering av virologisk utveckling och andra faktorer som kan bidra till behandlingsmisslyckande i denna population.