Undersøgelse af mennesker med hiv-infektion, der har høj viral belastning på trods af antiretroviral kombinationsterapi

Kombinations antiretroviral terapi (ART) har dramatisk forbedret overlevelse hos personer med human immundefekt virus type 1 (HIV-1) infektion. På trods af den seneste udvikling af mere potente regimer med færre toksiciteter og lavere pillebyrde, er der stadig en subpopulation af forsøgspersoner, som ikke opnår og opretholder viral suppression under behandling. Faktorer, der vides at bidrage til virologisk svigt omfatter suboptimal adhærens, lægemiddelresistens, suboptimal regimestyrke, sekventiel introduktion af enkelte lægemidler til et svigtende regime og reduceret ART-eksponering på grund af nedsat lægemiddelabsorption eller farmakokinetiske lægemiddel-lægemiddelinteraktioner.

Dette er en naturhistorisk protokol med intensiv observation beregnet til at karakterisere og håndtere HIV-inficerede forsøgspersoner, som har dokumenteret virologisk svigt på deres nuværende regime, og som har oplevet virologisk svigt ved at opfylde et af følgende kriterier:

1. Dokumenteret virologisk svigt på mindst 1 tidligere ART-regime og mindst 2 på hinanden følgende HIV RNA-plasmamålinger på >1.000 kopier/ml, inklusive den sidst dokumenterede værdi, mens den var på den nuværende ordinerede ART-kur i mindst 6 måneder; eller
2. Dokumenteret omfattende resistens over for mindst 3 ARV-lægemiddelklasser og har vedvarende plasmaviræmi (HIV RNA > 1.000 kopier/ml i > 6 måneder) trods flere regimeændringer, uanset hvor længe forsøgspersonen har fået ordineret hans eller hendes nuværende regime.

Vi forventer, at for en stor del af deltagerne, der er tilmeldt denne protokol, er manglende overholdelse, med eller uden lægemiddelresistens, den mest almindelige årsag til det virologiske svigt. Et andet formål med undersøgelsen er at vurdere virkningen af ​​en 7-dages, selv-guidet, indlagt direkte observeret terapi (iDOT) eller en 7-dages ambulant, selv-guidet elektronisk direkte observeret terapi (eDOT) på HIV RNA-kinetikken, når deltagere vil modtage deres ART-kure før tilmelding. I løbet af iDOT-perioden vil deltagerne anmode om deres ARV-lægemidler på et forudaftalt tidspunkt, der afspejler deres hjemmemedicineringsplan. Undladelse af at gøre dette vil blive registreret, og medicinen vil derefter blive leveret af plejepersonalet. Blodtagning vil blive foretaget på dag 1, 3, 5 og 8. Deltagerne udskrives på dag 8 efter morgenblodtagning. I løbet af eDOT-perioden vil deltagerne indsende videooptagelser af dem selv, der tager deres medicin på det planlagte tidspunkt i 7 dage. Påmindelser (f.eks. SMS-beskeder, push-beskeder) vil blive sendt til deltagere, hvis de ikke har indsendt deres videooptagelser 2 timer efter det planlagte tidspunkt. Deltagere, der bruger eDOT, vil præsentere for NIH Clinical Center på dag 1 og vende tilbage på dag 8 for at få blodprøver for HIV RNA og sikkerhedslaboratorier i henhold til protokol. Tilslutning og psykosociale vurderinger vil også blive udført. Plasmakoncentrationer fra mindst et af ARV-lægemidlerne i regimet vil blive målt på den første og sidste dag af iDOT/eDOT for at bestemme, om suboptimal lægemiddelplasmakoncentration var en medvirkende faktor til virologisk svigt.

Inden for cirka 2 uger, men ikke senere end 4 uger, efter iDOT/eDOT (post-iDOT/eDOT fase), vil forskerholdet gennemgå resultaterne fra HIV-1 viral load kinetikken, aktuel og kumulativ genotypisk og/eller fænotypisk resistens tests, ART-historie og -responser og andre identificerede faktorer, der kunne have bidraget til behandlingssvigt (såsom samtidig medicin, anamnese med antiretrovirale bivirkninger og psykosociale barrierer). Teamet vil derefter designe en ny, individualiseret behandlingsplan for hver deltager. Deltagerne vil enten fortsætte på deres præ-tilmeldings ART-kur, eller de vil modtage en ny, individuelt skræddersyet kur, der består af FDA-godkendte ARV'er.

Alternativt kan deltagere medtilmelde sig et klinisk forsøg for forsøgs-ARV'er eller kan modtage udvidet adgangsbehandling, hvis en af ​​mulighederne er tilgængelig.

Nye regimer påbegyndt på grund af virologisk svigt vil blive overvåget i løbet af en efterfølgende 7-dages, selv-guidet iDOT eller 7-dages selv-guidet eDOT. Deltagerne vil blive fulgt efter iDOT/eDOT i uge 2 (plus/minus 3 arbejdsdage), 4 (plus/minus 3 hverdage), 8 (plus/minus 7 dage) og 12 (plus/minus 7 dage), og derefter hver 3. måned (plus/minus 2 uger) i op til 2 år, med mulighed for at forlænge deltagelsen længere, hvis der er fortsat forskningsinteresse som identificeret af studieholdet. Den samme behandlingsplan kan gentages, hvis en deltager ikke reagerer på et nyt regime.

I en udvalgt gruppe af forsøgspersoner, som ikke opnår viral suppression, kan avanceret HIV-1-variantanalyse bruges til at forsøge at identificere tilstedeværelsen af ​​minoritetslægemiddelresistente varianter. Denne analyse vil blive brugt som supplerende information til at konstruere nye regimer for denne gruppe af deltagere. Prøver af plasma, serum og mononukleære celler fra perifert blod vil blive opbevaret til yderligere evaluering af virologisk udvikling og andre faktorer, der kan bidrage til behandlingssvigt i denne population.