Vizsgálat HIV-fertőzött emberekkel, akiknél magas a vírusterhelés a kombinált antiretrovirális terápia ellenére

A kombinált antiretrovirális terápia (ART) drámaian javította a túlélést az 1-es típusú humán immundeficiencia vírus (HIV-1) fertőzésben szenvedő betegeknél. Annak ellenére, hogy a közelmúltban kifejlesztettek egy erősebb, kevesebb toxicitást és alacsonyabb tablettát terhelő kezelési módot, továbbra is létezik olyan alanyok szubpopulációja, akik nem érik el és nem tartják fenn a vírusszuppressziót a kezelés alatt. A virológiai kudarchoz köztudottan hozzájáruló tényezők közé tartozik a szuboptimális adherencia, a gyógyszerrezisztencia, a szuboptimális adagolási rend hatékonysága, az egyes gyógyszerek egymás utáni bevezetése a sikertelen kezelési rendbe, valamint a csökkent ART expozíció a károsodott gyógyszerabszorpció vagy farmakokinetikai gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások miatt.

Ez egy intenzív megfigyelést tartalmazó természetrajzi protokoll, amelynek célja, hogy jellemezze és kezelje azokat a HIV-fertőzött alanyokat, akiknél dokumentálták a virológiai kudarcot a jelenlegi kezelési rendjük során, és akiknél a következő kritériumok valamelyikének eleget téve virológiai kudarcot tapasztaltak:

1. Dokumentált virológiai kudarc legalább 1 korábbi ART kezelésnél és legalább 2 egymást követő HIV RNS plazma mérésnél >1000 kópia/ml, beleértve az utolsó dokumentált értéket is, miközben az aktuálisan előírt ART sémát alkalmazták legalább 6 hónapig; vagy
2. Dokumentált kiterjedt rezisztencia legalább 3 ARV gyógyszercsoporttal szemben, és tartós plazma virémiája van (HIV RNS > 1000 kópia/ml több mint 6 hónapig) a többszöri kezelési mód megváltoztatása ellenére, függetlenül attól, hogy mennyi ideig írták fel az alanynak az aktuális kezelési rendjét.

Arra számítunk, hogy az ebbe a protokollba beiratkozott résztvevők nagy részénél a nem-adherencia, akár gyógyszerrezisztenciával, akár anélkül, a virológiai sikertelenség leggyakoribb oka. A vizsgálat másik célja egy 7 napos, önállóan irányított, fekvőbeteg-közvetlenül megfigyelt terápia (iDOT) vagy egy 7 napos járóbeteg, önvezérelt elektronikus, közvetlenül megfigyelhető terápia (eDOT) HIV RNS kinetikájára gyakorolt ​​hatásának felmérése. a résztvevők megkapják a beiratkozás előtti ART-kúrákat. Az iDOT időszakban a résztvevők az otthoni gyógyszeres kezelési ütemtervüknek megfelelően előre egyeztetett időpontban kérik az ARV-gyógyszereiket. Ennek elmulasztásáról jegyzőkönyv készül, majd a gyógyszereket az ápolószemélyzet biztosítja. A vérvételre az 1., 3., 5. és 8. napon kerül sor. A résztvevőket a 8. napon hazaengedik a reggeli vérvétel után. Az eDOT időszakban a résztvevők videófelvételeket küldenek be magukról, amikről a tervezett időpontban szedik a gyógyszereiket 7 napon keresztül. Emlékeztetőket (pl. rövid üzenet szolgáltatás [SMS], push értesítések) küldünk a résztvevőknek, ha nem küldték be videófelvételeiket a tervezett időpont után 2 órával. Az eDOT-ot használó résztvevők az 1. napon bemutatkoznak az NIH Klinikai Központjában, majd a 8. napon visszatérnek, hogy vért vegyenek HIV RNS-hez és biztonsági laboratóriumokhoz a protokoll szerint. Adherencia és pszichoszociális értékeléseket is végeznek. A sémában szereplő ARV-gyógyszerek legalább egyikének plazmakoncentrációját az iDOT/eDOT első és utolsó napján mérik annak megállapítására, hogy a szuboptimális gyógyszerplazmakoncentráció hozzájárult-e a virológiai sikertelenséghez.

Körülbelül 2 héten belül, de legkésőbb 4 héten belül az iDOT/eDOT (post-iDOT/eDOT fázis) után a kutatócsoport áttekinti a HIV-1 vírusterhelési kinetikájának, az aktuális és kumulatív genotípusos és/vagy fenotípusos rezisztenciának az eredményeit. tesztek, ART-történet és válaszok, valamint egyéb azonosított tényezők, amelyek hozzájárulhattak a kezelés sikertelenségéhez (például egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, az anamnézisben szereplő antiretrovirális mellékhatások és pszichoszociális akadályok). A csapat ezután új, személyre szabott kezelési tervet készít minden résztvevő számára. A résztvevők vagy folytatják a beiratkozás előtti ART-kúrát, vagy egy új, személyre szabott kezelési rendet kapnak, amely az FDA által jóváhagyott ARV-kből áll.

Alternatív megoldásként a résztvevők egyidejűleg beiratkozhatnak a vizsgált ARV-k klinikai vizsgálatára, vagy kiterjesztett hozzáférésű kezelésben részesülhetnek, ha bármelyik lehetőség elérhető.

A virológiai kudarc miatt elindított új kezelési rendeket egy ezt követő 7 napos, önállóan irányított iDOT vagy 7 napos önálló eDOT vizsgálat során fogják ellenőrizni. A résztvevőket az iDOT/eDOT után követik a 2. héten (plusz/mínusz 3 munkanap), a 4. héten (plusz/mínusz 3 munkanap), a 8. héten (plusz/mínusz 7 nap) és a 12. héten (plusz/mínusz 7 nap), majd 3 havonta (plusz/mínusz 2 hetente) legfeljebb 2 éven keresztül, a részvétel hosszabb meghosszabbításának lehetőségével, ha a vizsgálati csoport által meghatározott folyamatos kutatási érdeklődés mutatkozik. Ugyanaz a kezelési terv megismételhető, ha egy résztvevő nem reagál egy új kezelési rendre.

Az alanyok egy kiválasztott csoportjában, akiknek nem sikerült elérniük a vírusszuppressziót, fejlett HIV-1 variánsanalízist lehet alkalmazni a kisebbségi gyógyszerrezisztens variánsok jelenlétének azonosítására. Ezt az elemzést kiegészítő információként fogják felhasználni a résztvevők ezen csoportja számára új kezelési módok kidolgozásához. A plazma-, szérum- és perifériás vér mononukleáris sejtjeinek mintáit tároljuk a virológiai evolúció és egyéb olyan tényezők további értékeléséhez, amelyek hozzájárulhatnak a kezelés sikertelenségéhez ebben a populációban.